痰热浓煎剂联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎痰热闭肺证的临床研究Δ

刘 坤，陈 超

(南京中医药大学附属南京市中西医结合医院儿科，江苏 南京 210014)

肺炎支原体肺炎(mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP)是儿童时期常见的肺炎类型之一，其病原为肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)[1]。儿童MPP一年四季均可发病，患儿主要症状、体征为咳嗽(发生率高达80%～100%)、发热(发生率约为44.4%，且几乎所有重症MPP患儿均会出现发热)及肺部啰音等。近年来，中西医疗法在儿童MPP的临床治疗中均发挥着良好的作用，故为了取得更好的防治效果，临床上主张采用中西医结合治疗的综合方案[2]。其中，西医的综合方案以抗MP感染为主。阿奇霉素具有广谱抗菌活性，并对MP等其他病原体也有效，是目前儿童MPP抗MP感染的一线药物[3]。辨证口服中药是中医治疗MPP的常用综合方案之一[4]。痰热浓煎剂为南京市中西医结合医院(以下简称“我院”)协定方，有清热化痰、开肺定喘之效，适用于MPP痰热闭肺证。故本研究通过观察痰热浓煎剂联合阿奇霉素治疗儿童MPP痰热闭肺证的临床效果，评价该中西医结合治疗方案的应用价值，以期探索临床治疗儿童MPP疗效更显著的途径，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月至2019年6月我院收治的94例MPP患儿。纳入标准：满足MPP的西医诊断标准[5]及痰热闭肺证的中医辨证标准[6]；未合并其他系统感染；患儿法定监护人签署知情同意书；无气道及肺部手术史；年龄1～14岁，性别不限；入组前未有针对本次MPP的抗MP等相关治疗史。排除标准：有阿奇霉素禁忌证者；依从性较差者；确诊为肺结核、肺炎衣原体肺炎及细菌性肺炎等其他类似疾病者；肝肾功能不全者；对痰热浓煎剂中任何成分过敏者；伴精神异常者；合并肺不张、肺梗死等严重并发症者。本研究经我院医学伦理委员会同意。采用简单随机数字表法将患儿分为观察组和对照组，每组47例。观察组患儿中，男性27例，女性20例；年龄1～14岁，平均(8.3±2.6)岁；发病至就诊时间10 h至9 d，平均(3.3±1.0) d；体质量8.5～40.9 kg，平均(24.8±7.5) kg。对照组患儿中，男性24例，女性23例；年龄1～13岁，平均(7.9±2.3)岁；发病至就诊时间12 h至10 d，平均(3.6±1.2) d；体质量8.9～41.4 kg，平均(24.1±7.0) kg。两组患儿基线资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

所有患儿均采取相同的卧床休息、呼吸道隔离及向家长宣教MPP护理等一般治疗，退热、祛痰及平喘等对症治疗。在此基础上，对照组患儿予以注射用阿奇霉素(规格：0.25 g)，10 mg/(kg·d)，静脉滴注，1日1次，连用3 d；停用4 d后，改为阿奇霉素颗粒(规格：0.1 g)10 mg/(kg·d)，口服，1日1次，连用3 d。观察组患儿在对照组基础上加用痰热浓煎剂[处方：蜜麻黄、炒芥子及甘草各2 g，法半夏3 g，炒莱菔子、蜜款冬花、葶苈子及陈皮各4 g，酒黄芩5 g，蜜桑白皮、浙贝母、蜜百部、燀苦杏仁及虎杖各6 g，石膏(先煎)、鱼腥草各9 g]，1日1剂，加水浓煎，共取药汁50～100 ml，可分多次口服，连续治疗10 d。

1.3 观察指标

(1)观察两组患儿发热、咳嗽及肺部啰音等改善时间。(2)治疗后复查胸部X线，计算两组患儿胸部X线检查阴影消失率。(3)咳嗽积分：根据日间和夜间咳嗽症状的严重程度均分为6个等级，依次计0～5分，分值越高则咳嗽症状越严重，即日间咳嗽积分越高表明日间咳嗽对患儿日常活动的影响越大，而夜间咳嗽积分越高说明夜间咳嗽对患儿睡眠的影响越大[6]。(4)治疗前后使用ADVIA 2120i型血细胞分析仪(德国西门子公司)对两组患儿进行血常规检查，主要观察中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值，计算中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值的比值(NLR)。(5)采集两组患儿肘静脉血3 ml，制备血清样本并置于-20 ℃冰箱中冻存备用，使用MK3型酶标仪(美国热电公司)及酶联免疫法测定血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)水平，使用生化分析仪检测血清丙二醛(MDA，硫代巴比妥酸法)、超氧化物歧化酶(SOD，羟胺法)水平，试剂盒均购自上海沪峥生物科技有限公司，按说明书进行操作。(6)记录两组患儿因用药而产生的不良反应。

1.4 疗效判定标准

临床痊愈：体温恢复正常，主症(发热、咳嗽、咯痰及喘促)消失，其他临床症状(如胸闷纳呆、面赤口渴等)消失或明显好转，肺部体征消失或胸部X线检查阴影明显吸收；显效：体温恢复正常，主症(发热、咳嗽、咯痰及喘促)及其他临床症状(如胸闷纳呆、面赤口渴等)明显好转，肺部体征明显好转；有效：主症(发热、咳嗽、咯痰及喘促)减轻及肺部体征好转；无效：主症(发热、咳嗽、咯痰及喘促)无明显变化或加重，其他临床症状(如胸闷纳呆、面赤口渴等)也多无改善或加重[6]。总有效率=(临床痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.029，P=0.045)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患儿主要症状、体征改善情况比较

治疗后，观察组患儿主要症状、体征(发热、咳嗽及肺部啰音)的改善时间均明显短于对照组，胸部X线检查阴影消失率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿主要症状、体征改善情况比较

2.3 两组患儿治疗前后咳嗽积分比较

治疗后，两组患儿的日间、夜间咳嗽积分均较治疗前明显降低，且观察组患儿降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患儿治疗前后外周血NLR和血清TNF-α、IL-6、MDA及SOD水平比较

治疗后，两组患儿外周血NLR和血清TNF-α、IL-6及MDA水平均明显低于治疗前，血清SOD水平均明显高于治疗前，且观察组患儿上述指标改善情况均明显优于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 两组患儿治疗前后咳嗽积分比较分)

表4 两组患儿治疗前后外周血NLR和血清TNF-α、IL-6、MDA及SOD水平比较

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05

Note: vs. the control group after treatment,*P<0.05

2.5 两组患儿不良反应发生情况比较

治疗过程中，两组患儿未发生明显不良反应。

3 讨论

儿童MPP属中医学“外感热病”“肺炎喘咳”等范畴。中医认为，儿童MPP的病因包含内因和外因2个方面，其中小儿肺脏娇嫩、卫外不固是其内因，外因责之于感受风热之邪，外邪入里化热，热灼肺津，炼液成痰，痰热胶结，闭阻肺络，故痰热闭肺是MPP的基本病机[7]。中医治法宜采取清热化痰、宣肺止咳和肃肺平喘之法。痰热浓煎剂是以东汉著名医学家张仲景所著《伤寒论》中主治肺热喘证的名方——麻黄杏仁甘草石膏汤为基础方配制而成。方中蜜麻黄有宣肺平喘之效，石膏清泄肺热，两者共为君药；炒芥子温肺豁痰利气，浙贝母、法半夏有清热化痰之功，燀杏仁、蜜百部则可苦降肺气、止咳润肺和祛痰平喘，虎杖、蜜桑白皮、酒黄芩和葶苈子亦有泻肺平喘之功效，蜜款冬花润肺下气、止咳化痰，此十者共为臣药；炒莱菔子下气定喘、消食化痰，陈皮理气健脾、燥湿化痰，鱼腥草清热解毒，此三者共为佐药；甘草润肺止咳、清热解毒，调和诸药，为使药；诸药合用，共奏清热涤痰、泄肺开闭之功效，正切中儿童MPP痰热闭肺证之中医病机要点。阿奇霉素为第2代大环内酯类抗菌药物，除了较强的抗MP活性外，还具有抗炎、调节气道分泌和调节免疫功能等药理作用，已成为西医治疗儿童MPP的首选药物之一[8]。

一项用药规律聚类分析结果显示，当代医家治疗小儿MPP使用频率较高的中药材包括麻黄、甘草、半夏、葶苈子、黄芩、桑白皮、石膏和杏仁等[9]。药理研究结果发现，麻杏石甘汤可能通过抗急性肺损伤、镇咳平喘、抑制炎症物质释放及肥大细胞脱颗粒和调节免疫功能等多靶点的作用途径，达到治疗呼吸系统疾病的目的[10]。同时，动物实验结果表明，鱼腥草、桑白皮单药均具有抑制MP的作用，且两者配伍使用能发挥协同抗MP的效果[11]。另外，杨长福等[12]报道，药对桑白皮、百部提取物可能通过下调肺组织中转化生长因子β1、α-平滑肌肌动蛋白和上皮型钙黏蛋白的表达方式，起到减轻肺纤维化炎症和抑制胶原合成的作用。可见，本研究将痰热浓煎剂应用于儿童MPP的临床治疗具备一定的理论基础与实践价值。本研究中，观察组患儿的总有效率明显高于对照组，主要症状、体征的改善情况明显优于对照组，治疗后咳嗽积分明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。提示痰热浓煎剂联合阿奇霉素治疗儿童MPP痰热闭肺证的疗效值得肯定。

NLR是反映MPP患儿全身炎症状态的一个经济、高效及客观的综合性参数[13]。炎症因子在MPP的发生发展中起着重要作用。其中，TNF-α作为前炎症因子，可能通过直接损伤肺内皮细胞、促进微血栓形成、诱导内皮细胞活化、降低肌细胞跨膜电位和激活补体系统等广泛的生物学活性，参与MPP患儿呼吸系统及全身组织炎性损伤；IL-6是MPP急性期合成的重要炎症介质，其一方面可通过介导T淋巴细胞分化，刺激其他炎症介质的释放，以进一步扩大机体炎症反应，另一方面能通过诱导B淋巴细胞的增殖亢进，致使自身抗体过度产生，导致患儿出现一系列肺内外的异常表现[14]。MP可通过直接释放超氧游离基和过氧化氢，并与内源性毒性氧分子(由宿主细胞产生)共同作用，而产生氧化应激；同时，由MP释放的过氧化阴离子会阻断宿主细胞合成过氧化酶，导致过氧化物的酶解减少，从而造成过氧化物在体内不断蓄积，最终使得氧化应激持续加重。其中，MDA作为脂质氧化终产物，不仅能反映机体脂质过氧化的严重程度，还可间接反映细胞损伤的程度；SOD是体内清除氧自由基的重要组分[15]。周建龙等[16]经研究发现，半夏提取物可能通过抑制炎症因子TNF-α表达的方式，上调肺组织中水通道蛋白5的表达，而发挥减轻肺水肿的作用。黄丽华等[17]报道，杏仁黄酮具有较强的抗氧化活性，能有效清除羟自由基、超氧阴离子自由基等氧自由基。本研究结果显示，治疗后，观察组患儿外周血NLR和血清TNF-α、IL-6及MDA水平均明显低于对照组，血清SOD水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。提示痰热浓煎剂联合阿奇霉素治疗儿童MPP痰热闭肺证的增效作用可能是通过拮抗机体炎症反应、调控氧化应激的途径实现的。另外，治疗过程中，两组患儿未发生明显不良反应。

综上所述，痰热浓煎剂联合阿奇霉素治疗儿童MPP痰热闭肺证的整体疗效显著，能有效缓解患儿相关症状、体征，改善气道、肺部及全身炎症反应，纠正机体氧化应激状态，且患儿耐受性较好。