同型半胱氨酸对血管性认知障碍患者的影响

刘丽君，韩智群，邓 馨

20世纪90年代，Hachinski[1]第一次提出了血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)的概念，其主要概括了脑血管性疾病引起的轻度认知损害并可发展为一种痴呆类综合征。目前，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)作为脑血管疾病的独立危险因素，其对患者认知程度的影响也逐渐得到学者共识[2]。多数缺血性脑血管性疾病都不同程度伴随有同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高，且持续的Hcy升高可导致认知障碍加重[3]。由于神经损伤的不可逆性，通过消除老年患者群中的HHcy，并不能治愈认知障碍[4]，通过降低患者血清Hcy水平是否可延缓认知障碍的进展，尚需要进一步证实。本研究通过降低患者 Hcy水平证实其对延缓血管性脑病伴认知障碍水平的下降速度有一定作用，旨在为临床诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015-07至2018-06收治的血管性脑病合并认知障碍患者。入组标准：(1)年龄60～70岁，应用叶酸加B族维生素联合用药规律治疗6个月；(2)经体格检查及辅助检查临床确诊为非痴呆型认知障碍；(3)患者及家属自愿配合全程治疗并完成量表评估；(4)未应用过抗精神病药物或抗胆碱酯酶药物。排除标准：(1)原发阿尔茨海默症及其他病因伴发认知障碍；(2)曾服用影响血Hcy水平的其他药物；(3)病情严重，合并严重肝肾及内分泌疾病；(4)因其他原因中断研究者。共有77例血管性脑病合并认知障碍患者入选，入选后所有患者每周进行血液检查测定血清Hcy，将连续3次Hcy<10.8 μmol/L者分为正常组(n=45)，血Hcy>10.8 μmol/L为升高组(n=32)。两组一般情况差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性，本研究经解放军总医院京东医疗区伦理委员会批准。

项目正常组(n=45)升高组(n=32)χ2/tP平均年龄(岁)65.74±2.1564.97±1.162.871.66性别(n;%) 男34(75.6)24(75.0)2.751.79 女11(24.4)8(25.0)学历(n;%) 大专以下11(24.4)9(28.1)2.321.92 大专和本科20(44.4)14(43.8)2.361.98 研究生以上14(31.1)9(28.1)2.241.83高血压(n;%)15(33.3)11(34.4)2.131.73

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者予口服 0.8 mg叶酸，0.5 mg维生素B12和20 mg维生素B6，1次/d,积极治疗18个月[4]。

1.2.2 观察指标及标准 在治疗后6、12、18个月对两组患者分别应用简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)；蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)进行分析。 (1)MMSE量表主要包括对时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言和视觉空间等7项测试，总分30分，每项回答正确记1分，回答错误或不知道记0分，得分越高认知功能越好。根据评分结果分为：21～26分轻度痴呆,10～20分中度痴呆和0～9分重度痴呆。(2)MOCA包括视空间、执行能力、命名能力、注意力、语言能力、抽象能力、延迟回忆和定向力测试，总分30分。教育程度≤12年总分加1分，<26分提示认知功能异常。评估患者认知障碍下降情况。以上两组评分量表均为数值越低认知功能越差。将两组间下降速度进行比较。将结果进行如实记录、比对。

2 结 果

2.1 MMSE评分对比 升高组和正常组治疗后12、18个月MMSE评分均有下降，但差异无统计学意义。正常组治疗12、18个月的MMSE评分下降速度明显低于升高组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

组别例数治疗6个月治疗12个月治疗18个月正常组4520.20±3.2018.61±4.18①17.73±3.87①升高组3220.83±4.1217.18±2.7415.29±4.12

注：与升高组比较，①P<0.05

2.2 MoCA对比 两组治疗后6、12、18个月进行MoCA对比，结果发现正常组的定向力、延迟回忆、视知觉、命名、注意及总分6项评分均高于升高组，且下降速度较升高组缓慢，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

项目正常组(n=45)治疗6个月治疗12个月治疗18个月升高组(n=32)治疗6个月治疗12个月治疗18个月P执行0.2±0.30.3±0.30.2±0.20.2±0.30.3±0.20.2±0.20.11流畅性0.9±0.40.8±0.30.8±0.20.9±0.30.8±0.20.7±0.30.14定向力5.9±1.35.8±1.45.6±1.25.9±1.45.6±1.35.3±1.20.03计算1.8±1.11.7±0.91.7±1.21.8±1.11.7±1.31.6±1.20.06抽象1.6±0.91.5±1.41.3±1.21.6±1.11.4±1.11.3±0.80.07延迟回忆0.9±0.80.7±0.50.6±0.80.9±0.60.5±0.70.5±0.50.04视知觉1.6±0.41.4±0.31.2±0.21.6±0.41.3±0.31.1±0.30.02命名3.2±0.53.1±0.32.9±0.53.2±0.33.0±0.52.8±0.50.03注意2.3±0.72.2±0.52.0±0.52.4±0.82.2±0.31.8±0.50.03MoCA-B总分18.4±4.317.5±3.616.3±3.418.5±4.116.9±3.315.4±2.90.03

3 讨 论

认知障碍是影响患者生存质量的重要指标之一，如何延缓非痴呆型认知障碍的进展，减慢认知水平的下降速度已成为临床及家属重点关注的问题。目前，Hcy作为缺血性脑血管病的独立危险因素已得到共识[7]，对降低Hcy可有效延缓血管脑病的相关研究也不断开展[8]。临床研究发现，不同的生物学机制可以将Hcy升高与认知功能损害联系起来，包括血管机制到局部脑萎缩，神经元纤维绞索和淀粉样蛋白斑块形成，神经元死亡和遗传机制，相关机制并不互斥，且几种不同的通路可能同时存在[9-11]。本研究从降低患者的Hcy入手，评估患者认知障碍的降低速度，将连续3次Hcy<10.8 μmol/L者为正常组，将Hcy>10.8 μmol/L为升高组。在治疗6、12、18个月后对两组行MMSE检查，结果发现正常组的下降速度明显低于升高组，差异有统计学意义；为进一步验证结果，对两组患者治疗6、12、18个月后行MoCA，结果发现治疗后正常组 6、12、18个月的MoCA评分下降速度明显低于升高组，其中正常组的定向力、延迟回忆、视知觉、命名等评分较升高组低，与MMSE评分结果一致。证明当Hcy降低至正常水平时，患者继续进行叶酸加B族维生素联合用药治疗可减缓认知障碍的下降。这与文献[9]进行的1例荟萃分析结论一致，说明Hcy水平与认知障碍间存在着一定的梯度关联，当Hcy水平升高至一定程度时，患者的认知障碍将不同程度地加速。有研究对1670例老年患者的记忆力水平进行了6年的评估， Hcy>8 μmol/L的患者记忆力测试评分明显低于Hcy正常者；与之相反，治疗后<6 μmol/L的患者，其记忆力水平有明显提高[3，10]。这些实验都不同程度证明，Hcy升高与认知障碍损害之间有密切的关系。文献[11]列举两项试验(2825例参与者)，安慰剂组出现认知功能减退，B族维生素治疗组(因HHcy或缺乏B族维生素)能显著改善认知功能状态，说明叶酸加B族维生素联合用药治疗可减缓认知障碍的下降。

血浆Hcy水平影响神经功能的作用机制可能为，Hcy可激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体,产生神经细胞兴奋毒性,促进神经细胞的死亡；从而损害神经元,甚至使神经元凋亡,影响患者的认知功能,参与痴呆的发生、发展[12]。但目前仍未有明确的共识及治疗方法，结合当前缺血性脑病的频发，迫切需要大量的相关实验进一步证实HHcy与认知损害之间的递增、时序关系，从而让该类患者获益。

综上所述，本研究通过对缺血性脑病患者的认知障碍下降速度进行研究，发现降低脑缺血患者的Hcy水平至正常，可减缓认知障碍下降速度，对提高预后及生存质量有一定作用。下一步将扩大筛查样本年龄，进行其他相关认知障碍的研究。