外用米诺环素引起急性嗜酸性粒细胞肺炎1例及分析

吴漫 柳毅 徐兴祥

急性嗜酸性粒细胞性肺炎(acute eosinophilic pneumonia，AEP)是一种罕见的米诺环素治疗并发症。自Allen于1989年报告第一例AEP病例以来，PubMed文献数据库中仅报告了200多例AEP患者。据《美国医学会杂志》在驻伊拉克士兵中的一项调查发现，AEP的发病率为9.1/10万[1]。而由米诺环素引起的急性嗜酸性粒细胞肺炎的有关报道，搜索国内数据库发现仅有2例，且并未发现因为外用米诺环素引起AEP。而国外数据库中，也只有20多例米诺环素导致AEP的病例报道。现将我科收治的1例外用米诺环素相关性AEP患者报告如下，希望对本病引起重视，以便早期治疗。

病例资料

患者，女性，17岁，因“发热、咳嗽、咳痰3天”入院。患者3天前由于受凉后出现发热，最高体温39.0℃，咳嗽、咳痰，呈黄脓痰，量多，不易咳出，伴有畏寒，无咯血及其他特殊不适，于2018年8月1日拟“肺部感染”收住我院呼吸内科。既往患者1周前因痤疮予以米诺环素外用，有“过敏性鼻炎”病史，具体不详。辅助检查：2018年7月30日急诊血常规：白细胞总数14.82×109/L，中性粒细胞百分比77.40%，嗜酸性粒细胞百分比1.70%，血红蛋白128g/L，C反应蛋白30.65mg/L，血小板计数271×109/L；诊疗经过：入院后完善相关检查：于2018年8月1日我院胸部CT示：“两肺多发团状渗出影”；2018年8月1日急诊血常规：白细胞总数10.75×109/L，中性粒细胞百分比64.70%，嗜酸性粒细胞百分比11.30%，血红蛋白117g/L ，C反应蛋白112.23mg/L，血小板计数254×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值1.22×109/L；白细胞、中性粒细胞下降，嗜酸性粒细胞进行性升高，痰培养阴性。入院诊断：急性嗜酸性粒细胞肺炎。治疗及预后：治疗给予甲强龙40mg/d静滴，治疗一周后，症状好转出院。患者复查于2018年9月7日门诊血常规：白细胞总数7.61×109/L，中性粒细胞百分比42.20%，嗜酸性粒细胞百分比18.80%，血红蛋白126g/L，C反应蛋白0.499mg/L，血小板计数326×109/L，嗜酸性粒细胞绝对值1.43×109/L；肝肾功能电解质基本正常。肺功能：肺通气功能轻度减低(阻塞性)，残气总比正常，弥散功能轻度减退，外周气道阻力增高，中央气道阻力增高；支气管舒张试验阳性(吸入万托林后FEV1/FVC=83.6%，FEV1改善21.2%，绝对值大于200mL，中央气道阻力恢复正常，外周阻力明显下降)；2018年9月7日呼出气一氧化氮测定报告：呼气NO浓度均值：132ppd(提示嗜酸性气道炎症)；2018年9月7日胸部CT：右肺上叶及下叶斑片样结节影。

图1 2018-08-01两肺多发团状渗出影 图2 2018-09-07治疗后肺部情况

讨 论

本例患者外用治疗痤疮的米诺环素一周后，出现发热、咳嗽、咳痰等呼吸道症状，外周血白细胞、中性粒细胞轻度升高，嗜酸性粒细胞进行性升高，痰培养阴性，肺功能为轻度阻塞性通气功能障碍伴弥散功能减低，支气管舒张试验阳性。胸部CT提示两肺多发团状渗出影。予以停药并立即给予甲强龙40mg/d静滴治疗后，未用抗生素治疗，患者症状及体征明显好转，发热，咳嗽、咳痰症状改善，白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白降至正常，嗜酸性粒细胞继续进行性升高。米诺环素主要用于对本品敏感的病原体引起的泌尿道、呼吸道、皮肤软组织等感染。外用米诺环素引起AEP虽罕见，但后果严重，现就该病例进行分析。

急性嗜酸性粒细胞性肺炎(AEP)是一种以肺组织被嗜酸性粒细胞明显浸润为特征的疾病，其早期临床表现，与社区获得性肺炎(CAP)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相类似。因此早期很难与普通肺炎等相鉴别，这可能导致误诊或延误诊断。其没有性别和年龄差异，以青年患者多见。临床上，它主要表现为急性发热，呼吸困难，低氧血症，双肺爆裂音，血嗜酸性粒细胞充满肺组织、可有胸腔积液及胸片提示双肺弥漫性浸润影，并伴有严重呼吸衰竭的患者需要机械通气。尽管一些AEP是自发性的，现已知吸烟，环境或职业性粉尘暴露，毒素吸入和药物感染等原因可引起AEP。目前发现，超过300种药物会引起AEP，而抗感染药物和非甾体类抗炎药是最常见的诱发因素,如达托霉素，四环素，复方磺胺甲恶唑和布洛芬等药物[2]。而米诺环素是一种半合成的四环素类广谱抗生素，其抗菌作用在四环素类抗生素中作用较强。它对革兰氏阳性菌有很强的杀菌作用，包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌等，可用于治疗皮肤软组织感染。然而，该类药具有高脂溶性并且易于渗透到许多组织和体液中，例如甲状腺、肺、脑和前列腺等组织。潜在的不良反应可引起血液系统中的嗜酸性粒细胞增多。研究表明，在正常情况下，急性嗜酸性细胞性肺炎的病理生理机制被认为与抗原免疫有关，嗜酸性粒细胞主要在组织(包括呼吸道，胃肠道和下泌尿生殖道)中积聚。考虑外用米诺环素引起急性嗜酸性粒细胞肺炎的具体原因如下：由于米诺环素具有高亲脂性，有极好的组织渗透性，能广泛分布于身体各组织及体液中，外用米诺环素通过皮肤黏膜屏障渗透到肺组织中，肺组织中含有一种复杂的脂蛋白，主要成分为棕榈酰卵磷脂(DPPC)和表面活性物质结合蛋白(SP)，分布于肺泡表面，在肺泡积累到一定程度后；(1)通过磷脂类物质在细胞内沉积引起肺组织损伤(2)外来分子与脂蛋白相结合引起抗原的表达，引起自身抗体产生，导致肺局部的免疫反应，损伤上皮细胞并同时引起炎症[3]；(3)外用米诺环素引起的过敏反应，该过程可以刺激辅助性T(Th2)淋巴细胞的积累并依次释放白细胞介素IL-5。IL-5促进嗜酸性粒细胞的产生，并通过各种机制进一步将嗜酸性粒细胞迁移至肺泡。此外，肺泡巨噬细胞产生嗜酸性粒细胞活化趋化因子，进一步促进嗜酸性粒细胞向肺部的积聚[4]，这导致细胞和/或上皮细胞的损伤[2,5-6]，因此肺部并发症通常需要至少一周。本例患者刚好应用米诺环素一周后出现相应症状。另外本例患者为外用米诺环素引起AEP，而大多病例报道为口服米诺环素引起AEP，其不同在于米诺环素口服后能迅速被吸收，不受食物的影响，血药浓度高，半衰期长，脂溶性高，杀菌能力强，能完全从尿道中排除，因此该药具有高效、广谱、速效、长效、口服吸收快的特点。而外用主要通过皮肤吸收，存在吸收面积、厚度、使用时间不同，且具有光敏感性，因此其剂量相比口服并不严格按照标准剂量使用，吸收方式、起效及作用时间存在差异，在肺组织积累的含量不同，引起AEP的严重程度也会有所不同，同时因米诺环素大多为口服用药，故病例报道也相对外用药要多见。

除上述已知情况外，有文献报道AEP的性别、雌激素以及年龄方面可能存在差异[7]。大多数患者引起药物相关性的AEP为男性，这意味着AEP可能与性别有关。最新研究证据表明，雌激素可能在AEP中产生影响[8]，除男性占主导地位外，目前研究并未发现性别对 AEP的发展产生影响。研究还发现，药物相关性AEP的患者多为老年人，这可能是与肺部的基础疾病或衰老变化等有关[9-10]。这与已知其没有性别和年龄差异存在争议，有可能临床数据不足或因为是药物引起可能，还需进一步研究证实。据报道，目前没有任何报道结果提示米诺环素引起的 AEP导致死亡，而国外报道的23例米诺环素导致 AEP的患者，停药后治疗疾病，症状大多好转，11例患者接受皮质类固醇激素治疗，1例患者机械通气12 h，1例插管5 d。虽然激素治疗AEP的疗效尚未确定，但建议尽早在患有严重低氧血症和进行性呼吸衰竭的患者中使用激素。本例患者未接受抗生素治疗，予以糖皮质激素治疗后症状明显改善，无复发。以上病例报道数据，可能是由于漏报或缺乏临床医生的认可，从而导致尚无更多可用数据。目前确定AEP的诊断标准是(1)急性发热，呼吸困难(病程<1个月)；(2)胸片提示两肺弥漫性浸润影；(3)低氧血症，室内空气下PaO2<60mmHg，SaO2<90%。(4)BALF中嗜酸性粒细胞>25%(或经支气管镜肺活检)；(5)排除已知原因引起嗜酸性粒细胞肺炎(包括毒物、感染)[11]。许多药物与急性嗜酸性粒细胞性肺炎有关，但很少有药物符合急性嗜酸性粒细胞性肺炎的临床标准。有研究者提议满足这些标准的患者中产生确诊为药物或毒素诱发的 AEP，除了有暴露于特定时间内有潜在的药物或毒素引起，排除其他原因引起嗜酸性粒细胞肺炎，并且在停止使用这些药物或毒素后临床症状得到改善，治疗无复发[11]。AEP继发于药物引起，其主要治疗方法，停止药物刺激，如果发生呼吸衰竭，应尽快开始使用皮质类固醇激素或辅助通气。该病例尚未完全符合当前的诊断标准。首先患者未再次使用该药物，也不建议患者继续使用，其容易导致药物过量增加病人的发病率和死亡率。其次，患者外周血中不超过25%嗜酸性粒细胞，且考虑患者年龄小未进行支气管肺泡灌洗或肺活检。这个阈值是美国胸科学会临床实践指南诊断嗜酸性粒细胞肺疾病所提出[12]。按照这样严格的界限可能会限制诊断的数量，影响报告病例数。临床上，可以用异常程度代替25%嗜酸性粒细胞的标准进行临床诊断。

最后，临床若不进行重视，米诺环素的使用可能还会继续增加，不管是外用还是口服都可能引起 AEP，这需要提高临床医生对米诺环素诱发 AEP的认识，尤其对于有过 AEP病史的患者应尽量避免使用，同时密切监测患者血细胞分析及影像学检查，以便早期发现，同时，还需要对流行病学资料完善，发病机制，病理生理学，诊断标准和治疗等方面进一步研究，使更多人获益。