PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的诊疗进展

李凯旋 李建强

肺癌是导致癌症相关死亡的最常见原因之一，年发病率和死亡率仍在上升，肺癌有几种组织学亚型， 它们的相对频率，在肺内的位置和转移趋势不同；小细胞肺癌( SCLC)发生转移早而广泛的疾病，约占所有肺癌病例的15%，非小细胞肺癌( NSCLC)占肺癌的剩余85%， 其5年总生存率约为15%[1]。 19世纪末美国医生William ColeyWilliam Coley最早尝试用免疫系统治疗癌症[2]。 在过去的几十年中，随着研究深入，人们在了解肺癌的分子异常方面取得了巨大的进步，促进了新一代免疫疗法的产生和发展。 在机体中，免疫系统与肿瘤细胞存在一种平衡，正常状态下人体中少量的正常细胞会产生基因突变，继而变为肿瘤细胞，免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用，能够识别和清除机体内的“非已”成分， 包括肿瘤细胞。但在不断的对抗中，肿瘤细胞常常通过各种机制逃避了免疫监视，阻碍了免疫系统的识别和正常清除。 肿瘤的治疗免疫检查点治疗可用于帮助肿瘤的免疫系统加强对靶细胞的识别作用，重新对获得肿瘤细胞的免疫监视及预防作用。 目前免疫检查点疗法用于治疗原发性癌症的创新理念已经深入人心，包括肿瘤疫苗、单细胞克隆抗体、肿瘤细胞免疫过继克隆抗体及肿瘤细胞免疫增强抑制剂等。 PD-1/ PD-L1免疫检查点抑制剂分子作为抗肿瘤药物的研究靶点的药物已在国内上市，并且在众多实体瘤中取得了较为显著的疗效，在黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌等众多实体瘤中显示出了突出的临床价值，为已使用铂类化疗药物或其他靶向治疗药物无效的晚期肺癌患者提供了新的治疗方法[3-4]。在某些特定基因表达阳性的癌症患者中，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂可以起到一定作用。众多研究表明 PD-L1的表达与癌症预后有关，但其表达量个体差异较大。对于 PD-L1高表达(>50%)的患者，使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂更有效果， 低表达或不表达(以1%为界限)的人群，也可尝试使用，临床上也观察到PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在此类肿瘤患者中具有一定疗效。已经进行放、化疗或靶向治疗的患者也可以使用，有部分研究认为PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗更能改善疾病预后。 但是并不是所有患者都可以从中获益，对于自身一般状况较差、免疫功能紊乱或是有系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿关节炎等自身免疫疾病患者、肺间质病变(肺功能较差)、合并严重感染、肝肾功能不全、以及接受过器官/血液移植的患者不推荐使用，由于 PD-1/PD-L1抑制剂特殊作用方式，这些患者使用后可能会出现严重不良反应。

PD-1/PD-L1相关制剂的研究

程序性死亡受体( PD-1)，与原始细胞死亡配体1( PD-L1)结合时传递抑制信号，这种阻断抗体的免疫疗法可以恢复并增强针对化疗难治性肿瘤的细胞毒性 T细胞应答， 进而产生较为持久的抗肿瘤反应。已有5种美国食品和药物管理局(FDA)批准的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂目前可批准在癌症治疗中使用： Nivalumab、adalimumab、pbrobrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab和Avaskumab。 临床实践中引入这些药物(主要是前两种药物，nivolumab和pembrolizumab)已在几年内改变了治疗方法并且改善了某些癌症类型的疗效[8]。

一、Nivolumab

Nivolumab是一种基于人源化的非程序性肿瘤死亡球蛋白受体1抑制剂，单克隆死亡抗体由人类肿瘤免疫球蛋白( igG4的)与 pd-1受体之间结合，阻断其与肿瘤 PD-LI的相互作用， PD-1释放抑制剂的途径及其介导的各种免疫球蛋白反应，包括对抗肿瘤免疫球蛋白的应答。比较 nivoluma和多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的疗效的临床试验表明，用 nivolumab治疗的程序性死亡配体1( PD-L1)阳性患者具有更高的总生存期[9]。 Brahmer J、Borghaei H等的研究表明在接受过非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的患者中，Nivolumab的总体缓解率(ORR)约为20%[10-11]。有日本学者[12]对鳞癌( ONO-4538-05)和非鳞癌( ONO-4538-06) NSCLC患者进行了两项 nivolumab的多中心 Ⅱ期研究， SQ和非 SQNSCLC患者接受 Nivolumab治疗(3 mg/ kg，每2周)，直至疾病进展或中止。 SQ NSCLC患者的中位 OS为16.3个月，估计的1年，2年和3年生存率分别为71.4%，37.1%和20.0%，而在非 SQ NSCLC患者中，中位 OS为17.1个月，估计的1年，2年和3年生存率分别为68.0%，37.4%，和31.9%。汇总 SQ NSCLC和非 SQ NSCLC数据后，中位 OS为17.1个月，估计的1年，2年和3年生存率分别为69.1%，37.3%和28.1%。无论对SQ还是非SQ 的患者，其临床疗效均得到了加强，nivolumab治疗提高了长期生存率，且耐受性良好。此外， Yamaguchi等人[13]对先前接受过 NSCLC治疗的患者根据既往 RT病史对 nivolumab治疗的疗效进行回顾性评估，研究发现任何先前的放疗都是 nivolumab给药良好预后的独立预测指标，能显著改善 nivolumab的缓解率和预后。对于非AC组织学和野生型EGFR的患者，nivolumab的ORR尤其得到改善。说明免疫治疗前放疗可以改善nivolumab的疗效。

二、Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种针对 PD-1的高度选择性的人源化单克隆 IgG4-kappa同型抗体。keynote-001试验的研究结果在美国临床与肿瘤学学会2016年年会上正式进行了临床实验报告，该结果显示， pembrolizumab对具有 pd-l1阳性表达的肿瘤患者具有很好的治疗效果[14]。该实验将495名接受派姆单抗治疗的患者分为2组，通过免疫组织化学分析评价肿瘤标本中 PD-L1的表达，结果显示所有患者中的客观缓解率为19.4%，中位缓解时间为12.5个月。中位无进展生存期为3.7个月，平均生存时间为12.0个月。在验证组中比例得分至少为50%的患者中，缓解率为45.2%[15]。研究已证实pembrolizumab具有可接受的副作用，并在晚期非小细胞肺癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。Pembrolizumab联合化疗治疗肺癌可提高缓解率。一项有关Pembrolizumab联合化疗疗效研究分析显示，与单用Pembrolizumab相比，联合化疗似乎可以显著减少肿瘤大小并延迟疾病进展，但对OS无影响[16]。另一项 pembrolizumab Ⅲ期临床试验[17]也得出相似结果，559例未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌患者接受200毫克 Pembrolizumab或生理盐水安慰剂；在前四个周期中，所有患者接受卡铂联合紫杉醇或纳米粒白蛋白紫杉醇治疗。中位随访7.8个月后pembrolizumab联合治疗组中位总生存为15.9个月，安慰剂联合治疗组是11个月。pembrolizumab联合组和安慰剂联合组的中位无进展生存期分别为6.4和4.8个月。同时研究发现pembrolizumab联合治疗组因不良事件而终止治疗的比例高于安慰剂联合治疗组(13.3%vs. 6.4%)。结果显示，在先前未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌患者中，与卡铂联合化疗相比使用卡铂加紫杉醇或纳布紫杉醇联合 pembrolizumab治疗可显著延长总生存期和无进展生存期。

三、Atezolizumab

Atezolizumab抗人源化拮抗剂抗体 IgG1的 PD-L1制剂，它避免了由可能表达 PD-L1的活化 T细胞介导的抗体依赖性细胞毒性， PD-L1和 PD-1/ B7.1受体活化复合物之间的相互作用直接被阻断，进而激活了肿瘤特异性免疫反应， 并诱导了肿瘤细胞的杀伤[18]。国外进行了多项Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明，当 PD-L1在超过5%的肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞中表达时， Atezolizumab联合化疗或单药治疗具有良好的客观缓解率( ORR)、无进展生存期( PFS)和总生存期( OS)[19-21]。 国外进行了一项多中心 Ⅲ期临床实验( IMpower130)[22]，目的是评估联合化疗和单独化疗作为一线非鳞状非小细胞肺癌的治疗功效和安全性 atezolizumab组合。 结果示:与化疗相比，对于使用阿特唑利珠单抗联合化疗作为第4期非鳞状非小细胞肺癌且无 ALK或 EGFR突变的患者，联合化疗对总体和无进展生存率方面有显著临床意义的改善。这项研究支持atezolizumab联合铂类化疗作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

四、Avelumab

Avelumab是一种完全人源性抗 PD-L1 IgG1抗体，可抑制 PD-L1/ PD-1相互作用， 但使 PD-L2/ PD-1途径保持完整。 与迄今为止在临床试验中评估的其他 PD-L1/ PD-1药物相比， avelumab有使PD-L1与肿瘤细胞表面结合具有诱导天然药物的潜力[23]。在一项研究抗 PD-L1抗体 avelumab在已接受铂类疗法的 NSCLC患者中的疗效和安全性的3期实验中，792名患者被随机分配接受 avelumab组(n=396)或多西他赛组(n=396)， avelumab组的264位参与者和多西他赛组的265位参与者患有 PD-L1阳性肿瘤。 PD-L1阳性肿瘤患者的中位总生存期无显著差异(11.4个月[95%CI9. 4～13.9]与10.3个月[8.5～13.0]； HR 0.90 [96%CI0.72～1.12]；P=0.16)，该实验未达预期，avelumab作为二线治疗相比多西他赛没有显著提高PD-L1阳性率患者总生存期[24]。

五、Durvalumab

Durvalumab也是一种人源化的抗 PD-L1蛋白单克隆抗体，可直接与 PD-L1蛋白结合，抑制其与 T细胞表面 PD-1和 CD80的结合，识别并清除肿瘤细胞[25]。2017年欧洲肿瘤内科学会年会上公布的 Ⅲ期 PACIFIC试验结果显示，相比安慰剂治疗， PD-L1抑制剂 Durvalmab(商品名 IMfinzi)的治疗延长了无法手术的局部晚期( Ⅲ期)非小细胞肺癌( NSCLC)患者的中位无进展生存期，未晚期放疗和化疗的患者为11.2个月， Durvalumab可以作为Ⅲ期患者接受标准治疗后巩固治疗手段[25-26]。一项研究表明(ATLANTIC)对于晚期且经过大量预处理的NSCLC患者中，durvalumab的临床活性和安全性与其他抗PD-1和抗PD-L1药物一致。EGFR-/ALK-NSCLC(组2和组3)获得缓解的比例高于EGFR+/ALK+NSCLC(组1)。 durvalumab在 EGFR+ NSCLC≥25%表达 PD-L1的肿瘤细胞的患者中的临床活性令人鼓舞，因此对 durvalumab在 EGFR+/ ALK+ NSCLC患者中的进一步研究值得肯定[27]。目前仍有多项Durvalumab相关研究仍在进行，Durvalumab的疗效及安全性仍需进一步评估，以期在未来的肿瘤治疗中起到更大作用。

PD-1/PD-L1疗效预测标志物

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗肺癌的疗效差异较大，寻找精准的疗效预测标志物是解决这一问题的关键。

展 望

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经改变了NSCLC的诊疗方法，并写入治疗晚期NSCLC的诊疗指南中。对NSCLC的治疗具有划时代的意义，但是仍存在许多问题亟待解决。 患者对这些生物制剂的反应具有很大的差异， PD-1/ PD-L1免疫检查点抑制剂正在与疫苗、其他检查点抑制剂、化疗、放疗和酪氨酸激酶抑制剂一起共同探索， 以寻找更有效的方式治疗 NSCLC。 同时，现阶段仍缺乏较为经济、精确的生物标志物用于评估疗效，需要不断进行新的试验设计，寻找到合适的疗效预测标志物。 PD-1/ PD-L1免疫检查点抑制剂面临着许多问题，这需要我们不断深入研究， 攻坚克难，发现最大临床获益和最佳受益人群，早日实现 NSCLC的准确个体化治疗，延长患者生存期。