124例肺鳞癌患者的临床病理特征及预后因素分析

徐凌 程宇 任静 吕莉萍

肺癌是世界上最常见的呼吸系统恶性肿瘤之一，在中国，肺癌的发病率及死亡率也位居各恶性肿瘤之首。肺癌按组织病理类型分，主要包括非小细胞癌和小细胞癌。肺鳞状细胞癌是非小细胞肺癌的一种特殊类型[1]。 非小细胞肺癌约占肺癌的80%，其中约30%是鳞状细胞癌。鳞状细胞癌始于肺部空气通道的组织中，被称为表皮样癌。大多数肺鳞状细胞癌位于中央，通常位于将气管连接到肺部的较大支气管中。在发病的早期阶段发引发一些如咯血等症状，鳞状细胞癌通常由于流体(血液和淋巴)的流动会扩散(转移)到身体的其他部位，如胸壁，颈部，食道和心脏周围的保护囊[2]。肺鳞状细胞癌的总体预后较差，很多患者采取了手术治疗和其他疗法，仍存在较高的转移率和复发率，只有约16%的患者存活五年或更长时间[3]。本研究采用回顾性分析安徽省胸科医院2014年1月-2016年12月收治经病理和细胞学确诊的124例肺鳞癌患者的临床特征和随访结果，探讨影响肺鳞癌患者进展和生存的预后相关因素，以期为判断预后提供参考依据。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析安徽省胸科医院2014年1月-2016年12月收治的肺鳞癌患者124例，纳入标准：所有患者均符合美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南关于肺鳞癌的诊断标准，且根据其要求通过MRI、CT、ECT等检查来明确分期。排除标准：①合并严重心、肝、肾等功能障碍者；②妊娠哺乳期女性。在所有患者中，男性115例，女性9例，超过60岁患者103例，小于60岁的患者为21例。确诊方式：81例气管镜，6例手术，37例肺穿刺；病理分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期14例，Ⅲ期56例，Ⅳ期46例；T分期：T1期4例，T2期34例，T3期22例，T4期46例；N分期：NO期28例，N1期6例，N2期50例，N3期22例；M分期：M0期69例，M1期37例；ECOG评分：小于2分104例，大于等于2分20例；已有19例患者做过手术，105例患者未做过手术。

二、实验室检测

细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)和神经元特异性烯酶化酶(NSE)检测使用免疫放射法，癌胚抗原(CEA)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCCA)检测使用化学发光法，乳酸脱氢酶(LDH)、总蛋白(TP)、血红蛋白(Hgb)按照医院相关的标准操作流程进行检测，检测时，人员均为盲检，各指标的检测临界值为：CEA为5 ng/mL、CYFRA21-1为2.5 ng/mL、SCCA为3.3 ng/mL、NSE为6 ng/mL、LDH为248 U/L、TP为66～88 g/L、Hgb为115 g/L。除了TP和Hgb，其余指标检测值大于临界值为阳性，反之则为阴性。

三、随访

采用电子病历系统、门诊、电话、户籍系统等进行随访，详细记录随访信息，随访截止日期为2018年10月1日，在截止日期当天，124例患者中仍有24例生存者。无进展生存期(progression-free survival, PFS)及总生存期(overall survival, OS)时本研究的共同终点。PFS指患者首次确诊鳞癌时间至进展或者死亡的时间间隔，OS指患者首次确诊鳞癌时间至死亡或者未次随访日期。存活时间以“月”表示。所有患者平均随访时间为(19.53 ± 13.01)个月。

四、统计学方法

采用 SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计数资料以率表示，采用Kaplan-Meier计算中位生存时间并绘制生存曲线，单因素分析采用Log-rank检验，采用Cox 比例风险回归模型进行患者预后的多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、单因素分析各变量对鳞癌患者PFS的影响

本研究采用Log-rank检验方法进行单因素分析患者年龄、性别、吸烟、确诊方式、临床分期、T分期、N分期、M分期、ECOG评分、手术、CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA、LDH、TP、Hgb等因素对PFS的影响(见表1)。结果显示性别、临床分期、M分期、ECOG评分、手术、CYFRA21-1、SCCA对患者PFS的影响具有统计学意义。男性的无进展生存期明显长于女性患者(P=0.024，图1A)。手术组患者无进展生存期明显高于未手术组(P=0.001，图1B)。Ⅰ期和Ⅱ期的无进展生存期明显长于Ⅲ期和Ⅳ期患者(P=0.001，图1C)。M0期的生存期明显长于M1期的生存期(P=0.001)。ECOG评分为0～1的患者无进展生存期明显高于ECOG评分为2分及以上的患者(P=0.009)。CYFRA21-1阴性的患者无进展生存期明显优于CYFRA21-1阳性患者(P=0.037)。SCCA阴性的患者无进展生存期明显优于SCCA阳性患者(P=0.011，图1D)。

二、单因素分析各变量对鳞癌患者OS的影响

本研究采用Log-rank检验方法进行单因素分析患者年龄、性别、吸烟、确诊方式、临床分期、T分期、N分期、M分期、ECOG评分、手术、CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA、LDH、TP、Hgb等因素对OS的影响(见表1)。研究结果表明确诊方式、临床分期、T分期、M分期、ECOG评分、手术、CYFRA21-1、SCCA、Hgb对患者OS的影响具有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ期和Ⅱ期的总生存期明显长于Ⅲ期和Ⅳ期患者(P=0.004)。T1和T2分期的患者的总生存期明显优于T3和T4患者(P=0.013)。M0期的总生存期明显长于M1期的生存期(P=0.020)。手术组患者总生存期明显高于未手术组(P=0.001，图2A)。

表1 单因素分析各变量对患者PFS和OS的影响

续表1

变量n(%)PFS中位数(月)PFSχ2值P值OS中位数(月)OSχ2 值P值TP(g/L)2.1100.1462.0120.156 ≥6661(49.2)10.16717.470 <6662(50.0)7.26714.930 Hgb(g/L)3.6590.0469.8400.002 ≥11579(63.7)10.50018.830 <11545(36.3)5.93312.800

注：T：T分期；N：N分期；M：M分期CEA：癌胚抗原；CYFRA21-1：细胞角蛋白19片段抗原；SCCA：鳞状上皮细胞癌抗原；NSE：神经元特异性烯酶化酶；LDH：乳酸脱氢酶；TP：总蛋白；Hgb：血红蛋白

ECOG评分为0～1的患者总生存期明显高于ECOG评分为2分及以上的患者(P=0.001，图2B)。CYFRA21-1阴性的患者总生存期明显优于阳性患者(P=0.043)。SCCA阴性的患者总生存期明显优于阳性患者(P=0.017，图2C)。Hgb阴性的患者总生存期明显优于阳性患者(P=0.002，图2D)。

三、多因素分析相关变量对鳞癌患者PFS的影响

本研究分别将单因素分析筛选出的对PFS有统计学意义的变量及有临床意义的变量纳入COX回归模型中，采用逐步前进法(Forward Stepwise) 回归，进行多因素分析，结果提示：性别、临床分期、手术、SCCA是影响肺鳞癌患者PFS的独立因素(P=0.012,P=0.048,P=0.042,P=0040)(见表2)。

四、多因素分析相关变量对鳞癌患者OS的影响

本研究分别将单因素分析筛选出的对OS有统计学意义的变量及有临床意义的变量纳入COX回归模型中，采用逐步前进法(Forward Stepwise) 回归，进行多因素分析，结果表明手术、ECOG评分、SCCA、Hgb是影响肺鳞癌患者OS的独立因素(P=0.005,P=0.031,P=0.009,P=0041)，见表2。此外，SCCA是PFS(HR：1.637，95%CI：1.023～2.621；P=0.040)及OS(HR：1.943，95%CI：1.182～3.191)的独立危险因素(见表2)。

讨 论

肺癌在世界上的发病率和死亡率都居各种癌症首位。以往的研究将腺癌和鳞癌都归为NSCLC来研究，但今年来，肺鳞癌与腺癌之间不仅在遗传及基因表型方面，在生物学行为等方面均有不同。早期诊断和评估预后的水平不足会使肺鳞癌患者5年生存率较差[1]。目前对于肺鳞癌患者来说，最有力的预后预测指标因素目前尚存在较多争议，因此，本研究目的是深入分析回顾性研究收集的数据，旨在为临床治疗干预提供指导。

图1 肺鳞癌患者独立预后因素的PFS生存曲线 A：性别；B：是否手术；C:临床分期；D: SCCA指标。

图2 肺鳞癌患者独立预后因素的OS生存曲线 A：是否手术；B：ECOG评分；C:SCCA指标；D:Hgb指标

表2 多因素分析相关变量对患者PFS和OS的影响

注：SCCA：鳞状上皮细胞癌抗原；Hgb：血红蛋白

本研究探讨了肺鳞癌患者预后的危险因素，主要采用Log-rank检验进行单因素分析，结果显示性别、临床分期、M分期、ECOG评分、手术、CYFRA21-1、SCCA对患者PFS的影响具有统计学意义，此外，发现确诊方式、临床分期、T分期、M分期、ECOG评分、手术、CYFRA21-1、SCCA、Hgb对患者OS的影响具有统计学意义。进一步分别将单因素分析中有统计学意义的变量及有临床意义的变量纳入COX回归模型中进行多因素分析，结果显示性别、手术、临床分期、SCCA是影响肺鳞癌患者PFS的独立因素。手术、ECOG评分、SCCA、Hgb是影响肺鳞癌患者OS的独立预后。更重要的是，SCCA及手术是肺鳞癌患者PFS及OS的独立危险因素。

ECOG评分目前是肺癌公认的预后因素，本研究无论是单因素还是多因素分析都显示ECOG评分为患者OS的独立预后因素[4]，说明了本研究的数据可靠性。女性肺鳞癌约占鳞癌的10%，性别也会影响患者的预后[5]。本研究结果表明，性别对患者PFS和OS产生影响，均为单一影响因素(P<0.05)，而仅是PFS的独立因素(P=0.012)。吴熙等报道61例手术患者5年生存率为17.8%，72例患者5年生存率为14.9%[6]。另有报道显示，肺叶切除会影响患者的存活率，随着目前科技的发展，手术治疗水平的提高，可以明显降低肺损伤和肺病灶风险的传播[7]。本研究结果显示手术对肺鳞癌患者OS和PFS的影响都有统计学意义(P<0.05)，且为独立预后因素。

SCCA属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一名，是最初与1977年从宫颈癌组织中分离获得的一种糖蛋白，与宫颈癌的侵袭、转移、复发和预后有关。SCCA还存在于多种肿瘤中，如肺、咽、食管等部位，尤其是各部位的鳞状细胞癌[8]。在肺癌中，相关研究报道，鳞癌血清中SCCA的浓度明显高于腺癌和小细胞癌(P<0.05)，且表明了SCCA对肺鳞癌患者治疗的检测具有重要意义[9]。本研究单因素及多因素分析显示，SCCA对肺鳞癌患者OS和PFS亦有显著影响(P<0.05)，为独立因素。

Hgb是一种血红蛋白，相关研究报道表明，Hgb低于正常值水平，可导致非小细胞肺癌患者OS时间缩短[10-11]，但对其机制尚不明确[12]。Hsu等[13]研究报道，HGB水平<110 g /L 对晚期非小细胞肺癌患者OS有显著影响(P<0.05)，是不良预后因素之一。孙启晶等[14]研究发现，Hgb水平<115g/L是中晚期非小细胞肺癌的独立预后因素之一。本研究单因素及多因素分析显示，Hgb对肺鳞癌患者OS有显著影响(P<0.05)，为独立因素。

综上所述，本研究发现SCCA及手术是PFS和OS独立的预后因素(P<0.05)。此外，ECOG评分与OS相关，与PFS无关，性别、临床分期与PFS相关，与OS无关。但是本研究存在一定的局限性。一方面，本研究是单中心回顾性研究，存在一定的混杂和偏倚因素影响结果。另一方面，本研究的样本量有限，研究结果需要在大样本中进行验证。因此，本研究结论在推广之前需要在多中心前瞻性、大样本的临床研究中进一步证实。