华蟾素胶囊联合多西他赛、奥沙利铂、替吉奥方案治疗晚期胃癌临床研究

杨庆伟，梁海鹏，陈小鹏，彭世龙

1.甘肃省庆阳市人民医院肿瘤外科(庆阳 745000)；2.甘肃省庆阳市人民医院普通外科(庆阳 745000)

胃癌是全世界最常见和最致命的癌症之一，是全球癌症相关死亡的第三大原因，目前其发病率居于恶性肿瘤疾病第5位，严重威胁患者的生命健康，需要采取有效的措施予以治疗[1]。对于晚期胃癌，化疗是最常见和最有效的治疗方法之一。晚期胃癌临床一线治疗多采用“紫杉醇类”、“氟尿嘧啶类”和“铂类”为基础的三药联合而达到控制肿瘤的目的，其治疗效果好，但毒副作用大，患者生活质量下降[2]。华蟾素胶囊由中华大蟾蜍干蟾皮脂溶性成分提制而成，有利水消肿、清热解毒、活血化瘀等作用，可调节机体免疫功能，减轻化疗毒副反应，增强化疗效果[3]。本研究选取庆阳市人民医院肿瘤外科晚期胃癌病例化疗联合华蟾素胶囊方案进行临床研究，对晚期胃癌治疗提供新思路。

资料与方法

1 一般资料 选取2017年1月至2019年11月甘肃省庆阳市人民医院肿瘤外科收治的晚期胃癌患者60例，诊断符合中华人民共和国卫生行业胃癌诊断标准[4](WS316-2010):胃癌诊断无法单纯依靠病史、症状和体征等临床资料得以确立。临床上常规应用上消化道造影和胃镜检查等方法确立胃癌的临床诊断，应以后者作为诊断胃癌的首选方法。胃癌的确诊依据是组织病理学结果。经过胃镜和病理学证实为原发性胃癌，符合胃癌诊断的标准。病例纳入标准：胃癌诊断明确；无手术指征或患者不愿进行手术者；肝、肾、心、肺功能正常者，至少存在一个可测量病；肿瘤TNM分期为ⅢB～Ⅳ期胃癌患者；患者的预计生存时间大约在3个月以上者；予以患者或家属签署相关知情同意书，知晓本研究治疗方案，均能积极配合化疗及评估疗效。排除标准：合并有精神疾病或抑郁症患者；合并有严重的心脑血管疾病、严重的肝肾功能障碍及严重凝血功能障碍患者；正在使用其他可能影响到本研究结果的药物；正在进行其他临床实验患者；孕妇及哺乳期的妇女；过敏体质或对本研究中的药品已知成分过敏者或过敏体质病人；不配合治疗或者病历资料不完整的患者。将60例患者随机数字表法分为对照组30例，观察组30例，其中男32例，女28例。病理类型：其中低分化腺癌32例，管状腺癌14例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌4例。肿瘤发生的部位：胃窦癌34例，胃体癌17例，贲门癌9例。肿瘤TNM分期，ⅢB 10例，ⅢC期 19例，Ⅳ期31例。对照组年龄为31～75岁，平均(53±22)岁；KPS评分为60～70分,平均(65±5)分；病程为3.8～8个月，平均(5.9±2.1)个月。观察组年龄为32～74岁，平均(53±21)岁；KPS评分为60～70分,平均(65±5)分；病程为4.1～8.1个月，平均(6.1±2)个月。两组患者的一般资料(年龄、性别、肿瘤大小、TNM分期、病例类型、肿瘤生长部位、KPS评分等)基本情况一致，均衡可比(P>0.05)。

2 治疗方法

2.1 对照组：予以多西他赛+奥沙利铂+替吉奥方案化疗，具体药物为多西他赛(国药准字H20020543)予以50 mg/m2静脉滴注第1日；奥沙利铂(国药准字H20064296)予以85 mg/m2静脉滴注3 h，第1日；替吉奥胶囊(国药准字H20113281)予以80 mg/m2，口服1～14 d。

2.2 观察组：予以对照组相同的治疗外，同时予以口服华蟾素胶囊(国药准字Z20050846)。每次0.5 g,3次/d，饭后口服1～14 d。两组连续化疗2周期，化疗结束2周评价治疗效果，对照组和观察组疗程一致。化疗期间每周复查血、尿、粪常规和肝肾功能，化疗期间出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，皮下注射粒细胞集落刺激因子升白治疗。

3 观察指标

3.1 疼痛的评价[5]:采用数字评定疼痛分级法 (NRS 法)：0为无痛；1 ～3 级为轻度疼痛；4 ～ 6 级为中度疼痛；7 ～ 10级为重度疼痛。临床医师根据患者评出分数予以评价。疼痛缓解程度分级完全缓解 (CR) 为治疗后完全无痛；部分缓解(PR)为疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活；轻度缓解 (MR)为疼痛较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰；无缓解 (NR)为与治疗前比较疼痛并未得到改善。完全缓解或部分缓解者为有效。疼痛总缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。

3.2 不良反应的观察：以WHO化疗药物毒性反应标准实施评定，分为 0 -Ⅱ度轻度毒副反应，Ⅲ-Ⅳ重度毒副反应，主要观察白细胞降低、血小板减少、胃肠道反应、脱发等不良反应。

3.3 肿瘤标志物的检测：两组患者于治疗前后分别抽取5 ml空腹静脉血待用，予以离心取上清液，上清液冰箱保存待用，采用酶联免疫吸附法检测糖类抗原(CA199)和癌胚抗原(CEA)的水平。

3.4 细胞因子检测：于治疗前后两组患者分别抽取5 ml空腹静脉血待用，予以离心取上清液，上清液留置-80 ℃冰箱保留待用。ELISA试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，通过酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前后白介素-4(Interleukin-4,IL-4)和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的变化，严格按照试剂盒说明书要求进行操作。

4 疗效判定 依据WHO 的实体瘤近期疗效评价标准进行评价[6]。完全缓解(CR):病灶全部消失；部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上；疾病稳定(SD)：肿瘤面积减少不到50%或增到未超过25%；疾病进展(DP):肿瘤增大超过25%或出现新发病灶。完全缓解率=CR/总例数×100%。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

结 果

1 疼痛情况比较 两组患者接受治疗后，癌性疼痛均有不同程度的减轻。对照组总缓解例数13例，总缓解率为43.33%，观察组总缓解例数为18例，总缓解率为60.00%，观察组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组不良反应比较 对照组Ⅰ-Ⅱ度不良反应，白细胞降低14例(46.67%)，血小板降低6例(20%)，胃肠道反应13例(43.33%)，脱发17例(56.67%)。观察组Ⅰ-Ⅱ度不良反应，白细胞降低9例(30.00%)，血小板降低4例(13.33%)，胃肠道反应9例(30.00%)，脱发14例(46.67%)，与各自对照组比较有统计学意义(P<0.05)。 观察组Ⅲ-Ⅳ度不良反应,白细胞降低2例(6.67%)，血小板降低2例(6.67%)，胃肠道反应3例(10.00%)，脱发4例(13.33%)，与各自对照组比较有统计学意义(P<0.05)。观察组化疗的不良反应明显较对照组反应较轻。见表2。

3 两组肿瘤标志物水平比较 通过对照组和观察组治疗结果可知，治疗后观察组CEA、CA199肿瘤标志物水平明显降低，对照组的CEA、CA199肿瘤标志物水平虽然有所下降，但和对照比较下降不明显，观察组与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前观察组CEA与CA199与各自对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

4 两组细胞因子水平比较 通过对照组和观察组治疗结果可知，治疗后两组IL-4和TNF-α细胞因子水平都有所下降，观察组细胞因子水平下降更为明显，观察组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表2 两组不良反应比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

表3 两组肿瘤标志物水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05，#P>0.05

注：与对照组比较，*P<0.05，#P>0.05

5 两组近期临床疗效比较 对照组6例完全缓解,12例部分缓解,5例疾病稳定,7例进展。观察组7例完全缓解，15例部分缓解，3例疾病稳定，5例进展。对照组和观察组完全缓解率分别为66.00%和66.66%，两组对比差异无统计学意义(P>0.05)。对照组和观察组总有效率分别为76.66%和83.33%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组近期临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

讨 论

胃癌由于起病隐匿，病程较长，出现临床症状时大多数已经处于中晚期。化疗是大多数晚期胃癌治疗的首选方法，目前晚期胃癌一线化疗方案较多，无统一的标准。晚期胃癌常用的化疗方案有CF方案(顺铂+氟尿嘧啶)、ECF方案(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)、DCF方案(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)、FOLFIRI(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)等，以DCF方案最为常用，但毒副作用大，影响到了患者的生活质量[7]。改良DCF(多西他赛+奥沙利铂+替吉奥)是在传统DCF基础上，使用了耐受性好、副作用小的奥沙利铂和替吉奥，同时替吉奥予以口服，减轻了患者化疗毒副反应。替吉奥首先在日本获批治疗胃癌，目前已经是临床上治疗胃癌的一线药物。替吉奥是由替加氟和两种修饰剂吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂，与传统的5-FU制剂相比，替吉奥能够延长血液中、肿瘤组织中5-FU的浓度，增强了抗肿瘤效果，减轻了化疗副作用[8]。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，有广谱的抗癌活性，可与DNA相结合，且与顺铂和卡铂无交叉耐药，药物肝肾毒性也较轻，对于周围神经炎在停药后也可逐渐恢复[9]。多西他赛是一种半合成紫杉醇类药物，它是一种微管解聚抑制剂，主要通过破坏微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡诱导和促使微管蛋白聚合成微管，从而抑制了细胞的有丝分裂，对胃癌、卵巢癌、乳腺癌都有很好的抗肿瘤作用[10]。

中医药在恶性肿瘤治疗过程当中起着重要作用。华蟾素胶囊由中华大蟾蜍干蟾皮脂溶性成分提制而成，主要成分有吲哚生物碱、蟾蜍毒素、蟾蜍色胺等，具有清热解毒、利尿消肿、化结软坚作用[11]。于秀荣等[12]报道，华蟾素作为为天然中药蟾蜍的有效提取成分,对多种肿瘤均显示出良好疗效。其抗肿瘤机制为抑制肿瘤血管生成、干扰细胞周期、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡,逆转多药耐药,增强机体免疫效应等。相关体内外实验、毒理实验及临床应用均证实其有抗肿瘤作用。何孟奇等[13]研究发现，不同浓度华蟾素对人胃癌MKN-45细胞增殖及细胞周期的影响，通过激光共聚焦显微镜下观察细胞形态和流式细胞术检测细胞周期等方法，结果显示华蟾素可以诱导细胞凋亡,阻滞细胞周期并抑制MKN-45细胞增殖。

本研究通过化疗联合华蟾素胶囊治疗晚期胃癌，结果显示，观察组白细胞降低、血小板降低、胃肠道反应、脱发等不良反应的发生率低于对照组(P<0.05)，提高了患者的生活质量。观察组肿瘤标志物CEA和CA199水平下降明显，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。观察组癌性疼痛缓解情况优于对照组，总缓解率为60.00%，观察组与对照组比较差异性有统计学意义(P<0.05)。近期疗效观察组优于对照组，对照组和观察组总有效率分别为76.66%和83.33%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。研究发现，观察组能够明显下调IL-4和TNF-α细胞因子水平的表达，表现出更好的治疗效果。IL-4是由活化的Th2辅助细胞产生的一种细胞因子，具有多种生物学效应，可以调节造血细胞的增殖和分化，可以介导免疫炎症反应，在机体免疫反应中起重要作用[14]。TNF-α因子是一种被激活的单核巨噬细胞分子所产生的多肽物质，其在体内的水平变化与机体抗肿瘤的能力及免疫能力的调节是有关联的，同时它也密切参与机体的炎症的发生过程，研究已经证实，当机体的TNF-α的水平偏高时，发生神经性疼通的几率会大大提高[15]。观察组能更好的缓解癌性疼痛，其机制可能与下调炎症因子IL-4和TNF-α密切相关，这与巴茜远等[16]报道的华蟾素能够通过多种途径拮抗炎性反应，减轻炎症反应引起的组织和神经损伤，起到镇痛作用基本是一致的。

综上所述，改良DCF化疗方案联合华蟾素胶囊治疗晚期胃癌，能够降低肿瘤标志物的表达，减轻肿瘤负荷，减少化疗不良反应的发生率，缓解癌性疼痛，提高了患者的生活质量和近期疗效，值得临床应用。