替格瑞洛在急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入治疗中的出血风险研究

李刚 王立静 龙会平 高松涛 刘玉莲 马兰 王瑜

急性冠状动脉综合征(acllte coronary syndrome,ACS)是由于心肌急性缺血引起的一组临床综合征。近年来，随着我国经济的不断发展，人们生活习惯和饮食方式的改变以及人口老龄化的速度不断加快，该病的发病率也呈现出逐年增高的趋势，无论采取药物保守治疗还是介入治疗，抗栓治疗都是治疗过程中的一个重要的组成部分，随着现代抗栓治疗策略的不断改善，ACS患者发生缺血事件的概率出现了明显的降低，但是在治疗过程中也使得患者出现出血并发症的概率出现了不同程度的增加，所以说，在治疗ACS的过程中及时的识别和评估出血风险显得特别重要[1,2]。有研究显示，采用抗血小板药物不合理的话，对血小板的活性过度抑制，会导致出血的发生[3]。目前，临床上ACS患者PCI术后抗血小板治疗的标准方案是阿司匹林联合氯吡格雷，其是一种前体药物，进入体内后需要经过肝脏代谢酶的激活，进而转变为具有活性的代谢产物，然后再与血小板膜上的P2Y12受体进行不可逆的结合，从而发挥药效，研究显示，氯吡格雷在人体中存在着较高的变异性，有15%～48%的患者对氯吡格雷的反应较低，并且药效也相对缓慢，因此，其在抗血小板治疗的过程中存在一定的局限性[4]。替格瑞洛是一种新型的抗血小板药物，研究显示，该药可以更快、更有效的对血小板的聚集进行有效的抑制，并且其不需要经过肝脏CYP450代谢，起效迅速，并且可以消除由于个体差异带来的影响[5]。近年替格瑞洛在临床的使用结果显示，其可引起不同程度的出血，我们选取替格瑞洛与氯吡格雷进行比较，观察两种药物在治疗急性冠状动脉综合征中引起出血风险的情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年12月至2018年3月在我院住院的ACS患者78例，均经过冠状动脉造影术进行确诊，采用ACS的诊断标准[6]进行筛选，并确定全部患者符合此标准。患者均通过经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗。采取前瞻性的研究方法，将78例患者随机分为对照组和观察组，每组39例。对照组中：男23例，女16例；年龄42～70岁，平均年龄(53.2±5.6)岁；病程5～12 d，平均病程(7.6±1.5)d；糖尿病11例，高血压12例，高血脂8例，吸烟21例。观察组中：男24例，女15例；年龄41～71岁，平均年龄(53.6±4.7)岁；病程6～11 d，平均病程(7.7±1.4)d；糖尿病10例，高血压13例，高血脂9例，吸烟20例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会及患者家属同意并签署同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准[7]：年龄≥20岁；符合美国心脏病学院基金会/美国心脏病学会制定的关于不稳定型心绞痛、急性心肌梗死的相关诊断标准；患者均为首次接受PCI的治疗，并且均在12 h内完成手术，整个手术过程顺利，没有手术相关的并发症出现；在入院前没有应用过抗血小板药物；患者自愿接受并且参加本研究；配合术后随访。

1.2.2 排除标准[8]：对本研究所用药物过敏的患者；严重的心率失常、心力衰竭的患者；近1个月内有较大的手术史或者外伤史的患者；合并有免疫性疾病、恶性肿瘤、出血性疾病或者高出血风险的患者；近期有脑出血或者脑梗死病史的患者；合并有严重的肝肾功能不全或者感染性疾病的患者；患有精神、神经系统疾病的患者；不配合治疗和随访的患者。

1.3 治疗方法 (1)2组患者入院后，均行PCI术并给予常规治疗。(2)对照组在常规治疗的基础上给予氯吡格雷[赛诺菲(杭州)制药有限公司]进行治疗，术前负荷剂量为300 mg，口服,术后75 mg/次，1次/d。(3)观察组在常规治疗的基础上给予替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司)治疗，术前负荷剂量为180 mg，口服,术后90 mg/次，2次/d。2组患者均在治疗6个月后评价疗效。

1.4 观察指标 观察2组患者治疗后好转情况，患者各项血液流变学指标恢复至正常范围，且症状消失判定为显著好转；患者各项血液流变学指标改善程度达到50%，症状出现好转，判定为好转；患者症状及各项血液流变学指标等情况均没有出现明显改善，判定为无效。总好转=显著好转+好转[9]。观察2组患者治疗后的心血管不良事件的发生率、出血事件(出血分级标准：轻微出血：血红蛋白浓度下降<3 g/dl，无颅内出血和需要输血的出血，一般表现为皮下、黏膜、口腔、鼻腔少量渗血或者少量的咳血、血尿等；严重出血：血红蛋白下降>3 g/dl、需要输血的出血，甚至血流动力学受损的出血，颅内出血及其他致死性出血)。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 观察组总好转率为92.31%(35/39)，明显优于对照组的71.79%(28/39)，差异有统计学意义(χ2=5.571，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 n=39，例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 2组患者心血管不良事件发生情况比较 对2组患者治疗后进行随访6个月，观察组心血管不良事件发生率为10.26%，对照组为38.46%，2组比较差异有统计学意义(χ2=8.419，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者心血管不良事件发生情况比较 n=39，例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 2组患者出血事件发生情况比较 2组患者治疗后均未出现严重的出血事件，观察组患者出血事件发生率为25.64%，对照组患者出血事件发生率为7.69%，2组出血患者经对症治疗情况均有所好转，观察组患者出血事件的发生率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.523，P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗后出血事件发生情况比较 n=39，例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

近年来，由于人们生活水平和结构的不断改变，急性冠状动脉综合征(ACS)的发病率呈现年轻化的趋势，已成为危害人类健康的主要疾病之一。ACS是在冠状动脉粥样硬化性心脏病的基础上发展来的，由于斑块突然破裂，进而形成血栓，使冠状动脉出现阻塞，从而导致心肌急性缺血的发生。该病的发病机制比较复杂，其中血小板聚集和炎性反应在ACS的发生和发展中起着非常重要的作用。所以说，及时采取合理有效的治疗措施，不仅可有效降低患者的死亡率，还可减少并发症发生率，改善预后。

对于该疾病的治疗，如果患者病情和身体允许的情况下，可以采用PCI进行治疗，该治疗可使阻塞的冠状动脉快速开放，进而恢复心肌供血。但是，通过介入放置支架，可能使血管内皮的损伤更为加重，进而诱发血小板的聚集，降低血小板的功能，从而还可使炎性反应得到激化，再次造成血栓的形成，增加心血管事件以及出血事件的发生率[10-12]。因此，如何降低PCI治疗后的引起的一系列不良反应，是近年来临床医生研究的一个热点。由于血小板在血栓的形成过程中起着非常重要的作用，所以在ACS的治疗过程中抗血小板治疗是非常重要的环节[13]。目前，在临床上抗血小板治疗的主要策略是氯吡格雷联合阿司匹林，但是氯吡格雷是一种前体性的药物，必须要经过体内的细胞色素P450同工酶的转化才具有抗血小板的特性。而且氯吡格雷进到患者体内以后，可与血小板二磷酸腺苷P2Y12受体进行不可逆的结合，所以说，其在不同患者体内产生的治疗效果存在的差异也较大，并且容易出现氯吡格雷抵抗、发生药物间的相互作用以及不良反应等的缺点[14]。针对氯吡格雷在临床中应用过程中的这些缺点，寻找新的有效的抗血小板治疗方案成为临床医师亟待解决的问题，替格瑞洛是一种治疗ACS的新型药物，属于环戊基三唑嘧啶类，为非前体药物，是一种可逆结合血小板二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，可有效改善这种情况。该药可以更快、更有效的对血小板的聚集起到抑制作用，并且不需要经过肝脏CYP450代谢，起效迅速，并且可以消除由于个体差异带来的影响，同时由于替格瑞洛与二磷酸腺苷受体P2Y12抑制剂的结合是可逆的，所以其在患者体内起效迅速，没有滞后的现象，更适合应用到临床[15,16]。并且其有效性不受肝CYP2C19基因多态性的影响，在停药后血小板可恢复功能。这一点在临床上非常重要，可确保其安全性和有效性。

本研究采用在ACS治疗过程中在常规治疗的基础上应用替格瑞洛与氯吡格雷进行了比较，结果显示，治疗以后，观察组患者好转率为92.3%，对照组为71.9%，观察组患者好转率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),说明替格瑞洛治疗ACS，可以显著改善其临床症状，提高患者的临床治疗效果；观察组患者心血管不良事件的发生率为10.26%，对照组为38.46%，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组出血事件的发生率为25.64%，对照组为7.69%，观察组出血事件的发生率高于对照组，虽然2组患者均有出血事件发生，但是均没有出现严重的出血，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。说明在治疗ACS的过程中，使用替格瑞洛，其可以明显降低心血管不良事件的发生率，有着较高的有效性及安全性。

一些报道显示，在使用替格瑞洛治疗的过程中，有可能会导致患者出现呼吸困难[17]，本研究结果显示，治疗后，观察组患者确实出现了呼吸困难的现象，但是呼吸困难大部分都是在早期发作的，并且多数都可自行缓解；本研究对患者的出血情况进行了研究，2组患者虽然都有出血的患者出现，并且替格瑞洛组的出血发生率高于对照组，但都为轻微的出血，经过对症治疗都可以缓解，说明替格瑞洛不会明显的加重出血的风险，也不会增加出血的严重度。患者治疗后，观察组的治疗效果整体优于对照组，分析其主要原因可能是氯吡格雷是一种常用的具有有抗血小板聚集的治疗急性冠状动脉综合征的药物，该药物进入体内，不仅可以抑制血小板受体与二磷酸腺苷的结合，还可以加速患者体内血管蛋白磷酸化的发生，同时其还可以对血小板的聚集起到抑制的作用，从而起到血小板抗凝的作用。但是患者服用氯吡格雷以后，其在体内产生药效比较慢，并且血小板的功能恢复也需要相对较长的时间，所以说最终取得的治疗效果不是很理想[18]。替格瑞洛是一种新型的抗血小板聚集的药物，它不仅对血小板的活化起到抑制作用，还对已经聚集的血小板抑制其形成血栓，对动脉粥样硬化还具有明显的改善作用，对患者的病情可以起到有效缓解的作用。同时，替格瑞洛还可以对信号的传导起到阻断作用，这样患者服药以后可以直接发挥药效，不会导致患者的病情被延误，所以其治疗效果较为明显。还有患者口服替格瑞洛以后，不仅可以有效的缓解患者的病情，其还可以降低患者出现心肌梗死的风险，安全性较高[19]。

综上所述，在治疗急性冠状动脉综合征的过程中，采用替格瑞洛，其不仅可以对患者治疗后的好转率有着显著的提高作用，还可以使心血管不良事件的发生出现显著降低，并且不会增加严重的出血并发症和呼吸困难，具有较高的安全性，值得在临床上推广应用。