新型冠状病毒肺炎重症患者的认识及治疗

詹亚琨 龚园其 毛盛勋 吴利东 胡磊 邹蓓 罗艳

南昌大学第二附属医院1急诊科，2综合ICU，3胃肠外科，4内分泌科，5检验科，6影像中心（南昌330006）

2019年12月，新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）［1-4］疫情在湖北省武汉市流行，2020年2月13日南昌大学第二附属医院医护137 人作为应对新型冠状病毒肺炎疫情援鄂国家医疗队，整建制接管华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心1 个重症病区，接诊64 例重症患者，从第1 天开院接诊患者到治疗至发稿时期，以此64 例患者为研究对象，对新型冠状病毒肺炎的认识及治疗经验做初步的总结，为本病的下步防控及诊疗积累经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2020月2月15日由南昌大学第二附属医院组织精英医疗队137 人整建制接管华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心1 个重症隔离病区64 例新型冠状病毒肺炎患者，此64 例患者均为有症状新型冠状病毒感染者（核酸检测阳性者）密切接触者及已经确诊新型冠状病毒核酸阳性患者或新型冠状病毒血清IgM抗体和IgG 抗体阳性患者，其中女48 例（75%），男16 例（25%），年龄20～85 岁，平均（48.6±11.3）岁。

1.2 一般检查方法

1.2.1 血清检验学检查患者入院后立即采集静脉血，根据病情监测血常规、尿常规、血沉（红细胞沉降率，ESR）、血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、生化指标（肝酶、心肌酶、肾功能等）、凝血功能、动脉血气分析、血清降钙素原（procalcition，PCT）检查、血清IgM 抗体和IgG 抗体检测。如果病情出现变化，监测细胞因子，了解其免疫功能状态。本组病例均采用管制医院检验科试验盒，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.2 病原学检查采集患者口咽拭子，取样医师下压患者舌根，充分暴露口咽部，手持长棉签深入口腔，分别在两侧咽扁桃体稍微用力来回擦拭至少3 次，更换棉签，在咽后壁上下擦拭至少3 次，把采集棉签放在病毒采样管中，拧紧螺旋盖，防止倾洒泄露，装入有“生物危险”的密封袋中，按照规定流程集中后一并交于相关检验医师，行特殊检查即采用实时荧光RT-PCR 检测新型冠状病毒核酸检测。

1.2.3 影像学检查因胸部X 线平片漏诊率较高，64 例患者均行胸部CT 平扫检查。

1.3 治疗方法患者入院后按照病情进行评估，常规一般治疗，抗感染及病毒治疗，抑制炎症反应、呼吸支持、维持液体平衡，保持水电解质内环境的稳定等治疗，对有基础病变患者对症处理。

1.4 统计学方法应用SPSS 13.0 统计软件包进行统计学分析。定量数据以均数±标准差表示，计数资料以百分比或率表示，两组率的比较采用χ2检验，两组间计量资料的比较采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料分析

2.1.1 一般资料本组患者女48 例（75%），男16 例（25%），年龄20 ～85 岁，平均（48.6 ± 11.3）岁，女性患者较男性患者人数多。其中有高血压13 例（20.3%），糖尿病8 例（12.5%），下肢静脉血栓2 例（3.12%），肺大疱2 例（3.12%），尿毒症1 例（1.56%），肾功能不全2 例（3.12%），见表1。

表1 一般资料对比Tab.1 Comparison of general data

2.1.2 首发症状表现64 例患者就诊时首发症状单纯发热24例（37.5%），发热伴咳嗽10例（15.6%），发热咳嗽伴乏力9 例（14.1%），发热伴乏力1 例（1.56%），发热伴胸痛1 例（1.56%），胸背部痛3 例（4.68%），气促胸痛伴乏力1 例（1.56%），咳嗽11 例（17.2%），咳嗽胸痛伴乏力1 例（1.56%），干咳乏力伴肌痛2 例（3.12%），呼吸困难伴腹泻1 例（1.56%），其中伴发热病例45 例（75%），见表2。

2.1.3 发病潜伏时间最短1 d，最长55 d，平均（7.6 ± 11.2）d。其中14 例（21.9%）患者第1 周发病，19 例（29.7%）第2 周发病，17 例（26.6%）患者第3 周发病，10 例（15.6%）患者第4 周发病，2 例（3.13%）患者第5 周发病，2 例（3.13%）患者发病时间＞5 周，分别为第40 天和55 天发病。见图1。

2.2 血清检验学检查本组患者治疗前后白细胞数值与淋巴数值均较低，白细胞数值分别为（4.56±1.32）和（5.70±2.52），淋巴细胞数值分别为（1.01±0.90）和（1.78±1.20），治疗后白细胞数值与淋巴细胞数值略有回升，但是治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前CRP 及ESR 数值较高，CRP 及ESR 数值分别为（25.2 ± 4.54）和（17.5±4.65），治疗后CRP 及ESR 数值有降低，数值分别为（9.8 ± 1.01）和（9.03±1.67），治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05），PCT 原治疗前后数值分别为（0.13 ± 0.03）和（0.14 ± 0.01），比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 就诊时首发症状Tab.2 Initial symptoms at the time of treatment

图1 发病时间例数Fig.1 Number of cases of onset time

2.3 核酸检测治疗前阳性34 例（53.1%），阴性23 例（36.0%），标本泄露7 例（10.9%），治疗后阳性37 例（57.8%），阴性27 例（42.2%），原标本泄露7 例复查测量成功，其中3 例为阳性，4 例为阴性，见表4。

2.4 影像学表现64 例（100%）病例双肺均出现阴影，见图2；出现类圆形磨玻璃影45 例（70.3%），治疗后有23 例（35.9%）病灶有缩小；肺小叶融合磨玻璃影有10 例（15.6%），治疗后有8 例（12.5%）病灶有缩小；小叶间隔增厚有10 例（15.6%），治疗后有7 例（10.9%）间隔增厚有缩小；局灶片状实变有9 例（14.1%），治疗后8 例（12.5%）病灶有缩小；支气管扩张有2 例（3.12%），治疗后支气管扩张有1 例（1.56%）有吸收，纵膈淋巴结增大有4 例（6.25%），治疗后4 例（6.25%）增大纵膈淋巴结均有缩小；出现胸腔积液有5 例（7.81%），治疗后有3 例（4.69%）有吸收，有纤维化3 例（4.69%），治疗后有3 例（4.69%）有吸收；64 例患者均没有出现白肺征象。见表5。

表3 血清检验检查Tab.3 Comparison of serum test ±s

表3 血清检验检查Tab.3 Comparison of serum test ±s

注：与入院第1 天测量比较，▲P ＜0.05

时间第1 天第10 天白细胞（临界值3.5 ～9.5）4.56±1.32 5.70±2.52淋巴细胞（临界值1.1 ～3.2）1.01±0.90 1.78±1.20 C 反应蛋白（临界值＜4.00）25.2±4.54 9.8±1.01▲血沉（临界值0.00 ～15.00）17.5±4.65 9.03±1.67▲降钙素原（临界值＜0.5）0.13±0.03 0.14±0.01

表4 治疗前后核酸测量例数Tab.4 Number of nucleic acid measurements before and after treatment 例（%）

2.5 治疗方法

2.5.1 一般给氧治疗首诊入院时持续面罩给氧5 例（7.80%），持续鼻导管给氧25 例（39.10%），间断鼻导管吸氧34 例（53.10%），治疗后，持续面罩给氧减至3 例（4.69%），持续鼻导管给氧减至19 例（29.68%），间断鼻导管吸氧增加至36 例（56.25%），停止吸氧6 例（9.38%）。见表6。

2.5.2 对症治疗本组64例患者中有8例（12.5%）糖尿病患者，5 例（7.8%）用胰岛素治疗，治疗后减至2 例（3.13%）患者使用胰岛素。64 例患者一般常规治疗采用莫西沙星片、盐酸阿比多尔片、莲花清瘟胶囊及维生素C 片，治疗后用莫西沙星片病例减少至45 例（70.3%）。治疗5 d 后加用中药制剂，3 例（4.69%）患者用1 号方（寒湿郁肺），2 例（3.13%）患者用2 号方（疫毒闭肺），2 例（3.13%）患者用3 号方（内闭外脱），9 例（14.1%）患者用4 号方（肺脾气虚），见表6。

2.5.3 激素冲击疗法治疗期间内，有2 例（3.13%）患者使用甲强龙，见表6。

3 讨论

3.1 本组研究病例一般资料分析COVID-19 是由新型冠状病毒引起的以肺部炎症性病变为主的疾病，还可引起肠道、肝脏和神经系统的损害和相应症状。主要经呼吸道飞沫和密切接触传播，在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能，消化道的传播已经初步提示，至发稿时新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）明确注明在粪便及尿中可分离出新型冠状病毒，应注意粪便及尿液对环境污染造成气溶胶或密切接触传播，此前已有报道在眼泪中也发现了新型冠状病毒存在，也出现了新型冠状病毒攻击中枢神经组织，其在脑积液中是否存在也将会成为研究的重点。本研究组64 例新型冠状病毒肺炎患者以女性居多，这与《新型冠状病毒肺炎影像学诊断》［5］稍有差别，其文中提到感染者以男性多于女性，女性有赖于X 染色体和雌激素的保护作用，而本次收治患者以女性多见，可能由于本次病例女性基础病变较多，高血压患者13例中有8 例为女性，8 例糖尿病患者中有5 例为女性，2 例下肢静脉血栓均为女性，1 例女性尿毒症患者，1 例肾功能不全女性患者及1 例乳腺癌术后女性患者。或者也可能由于病例样本量太小做出的结果。本次新型冠状病毒感染的仅有发热症状的患者有24 例（37.5%），症状以发热、乏力和咳嗽为主，仅有少数病例出现轻度四肢或腰背部肌肉酸痛，治疗中有1 例眼结膜炎患者出现，部分患者起病症状轻微，甚至可无明显发热，这与《新型冠状病毒感染的肺炎公众防护指南》［6］所提到一致，其中还提到某些患者会逐渐出现呼吸困难，严重症状有急性呼吸窘迫综合症、脓毒血症休克、难以纠正的代谢性酸中毒及凝血功能障碍。由于本层接管病房是重症隔离病区，较多病患潜在的基础疾病较多，年龄偏大，肺部情况进展较快，如若出现更加严重病情变化会立即插管送往危重症隔离病房（ICU），这方面的治疗经验还有待笔者进一步的总结、学习和归纳。本次诊疗患者中，发病时间最短1 d，最长55 d，平均（7.6 ± 11.2）d，病程最长时间患者核酸抗体仍然为阳性，时间如此之长，远远超出以往的病毒存活时间，由此可见此次新型冠状病毒可以用“狡猾”来形容，以往发现的HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63 和HCoV-HKU1 4类冠状病毒，潜伏期约为2 ～5 d，严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的SARS-CoV病毒的潜伏期通常限于2周之内，中东呼吸综合症（middle east respiratory syndrome，MERS）的MERS-CoV 引起的病毒性呼吸道疾病潜伏期为2 ～14 d［6］，而此次发现的新型冠状病毒的潜伏期最长期限还未有定论，这也是未来将要明确核实及掌握的。

表5 治疗前与治疗后CT 表现对比Tab.5 Comparison of CT findings before and after treatment例（%）

表6 几种主要治疗方式的例数Tab.6 Cases of several main treatment methods

3.2 新型冠状病毒肺炎血清检验学检查与病原学检查分析此次诊疗病患白细胞数值与淋巴数值均较低，治疗前后白细胞数值与淋巴细胞数值略有升高，但是治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示白细胞及淋巴细胞升高不明显；根据王福生院士团队［7］对全世界首例新冠肺炎病理解剖中提到淋巴细胞减少导致淋巴细胞代偿性过度激活，能够高度激活促炎性的CCR4+CCR6+Th17 细胞增加，导致肺部严重的免疫损伤。治疗前CRP 及ESR 数值较高，治疗后CRP 及ESR 数值有降低，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示在有效治疗后机体炎症反应有所缓解，提示治疗有见效。

由于新型冠状病毒属于RNA 病毒，稳定性不佳，如果咽拭子标本剧烈震荡，或密闭性不强，保存温度不适宜，咽拭子试管盖旋转过紧导致检验时打开困难等种种原因，都容易导致出现标本泄露情况，本次出现7 例标本泄露，笔者总结标本泄露的诸多因素后，重新获取咽试子标本，原标本泄露7 例复查成功，其中3 例为阳性，4 例为阴性。其中有1 例病例nCovORFlab 监测位点阴性，2019nCov-N 监测位点阳性，经过复查后nCovORFlab 及2019nCov-N 两个监测位点均为阳性，能否考虑为随着时间的推移，新型冠状病毒在人体的复制还在继续，且与一般病毒的自限性差异很大，同样体现了它的“狡猾”性，这也是未来需要了解清楚的。对于临床表现和CT 检查疑似但核酸检测阴性患者，笔者会依据新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）中增加的新型冠状病毒血清IgM 抗体和IgG 抗体的检测结果，但仍会重视鉴别诊断，是否感染其他病毒性肺炎（流感病毒、腺病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒等）、肺结核、肺孢子菌肺炎、支原体衣原体、葡萄球菌肺炎（部分白细胞也不升高）、心衰肺水肿、特发或结缔组织病或药物性间质性肺炎、PD1 免疫性肺炎等疾病的可能，尿毒症肺炎也不能够排外。本次收治患者中有1 例支原体、衣原体阳性患者，笔者密切观察，并且复查核酸3 次，均为阴性，对于这例患者，患者密切观察及时修改诊疗方案并且监测新型冠状病毒血清IgM 抗体和IgG 抗体，最后仍然高度警惕支原体衣原体肺炎合并新型冠状病毒感染的可能。

3.3 新型冠状病毒肺炎影像学表现在COVID-19患者中，CT 显示单侧或双侧肺叶胸膜下外周斑片样、类圆形及团片状磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO），其内出现小叶间隔增厚、局灶片状实变等多种表现，胸腔积液出现病例少见，治疗病例中有5 例少量胸腔积液，其中2 例是在支气管扩张及肺大疱基础病变上出现，且有1 例患者合并支原体及衣原体抗体阳性患者。经过治疗后病灶大小范围有缩小，GGO 密度减低，肺实变逐渐吸收，病变可部分、完全吸收，部分残留条索灶。有部分病例在治疗复查时病灶范围有扩大，或出现新发的GGO，核酸复查却提示阴性，提示CT 征象有滞后，可能病毒复制受限或清除时，残留肺部炎症还可能存在，由此第六版新型冠状病毒肺炎诊疗方案在解除隔离和出院标准中强调并增加了肺部影像学征象显示急性渗出性病变明显改善。由于本层病房是重症隔离病房，没有需要插管入ICU治疗的危重症患者，在64 例病例中均没有出现白肺征象。

3.4 新型冠状病毒肺炎治疗分析依据第六版和第七版新型冠状病毒肺炎诊疗方案中，没有特效药的治疗。笔者依据患者的病情采用一般治疗、对症治疗及中药治疗。对于本次收治的病患依据监测到的PaO2数值的判断，低氧血症的患者（PaO2/FiO2在200 ～300 mmHg）接受鼻导管或面罩吸氧；呼吸窘迫和（或）低氧血症无改善，使用经鼻高流量氧疗；氧合指标无改善或进一步恶化（PaO2/FiO2在150 ～200 mmHg），改为无创机械通气（NIV）；采用NIV 病情改善不明显甚至加重时，需要进行气管插管和有创机械通气，笔者会将患者尽快转入ICU 病房，必要时给患者使用ECMO 及血液净化。经过给氧治疗，间断鼻导管吸氧病例数增多，其中有7 例患者停止吸氧。对于COVID-19 患者的气道管理，原则上需尽量减少气道开放，规范气道管理操作技术与流程对于预防交叉感染和医务人员感染至关重要。对于轻中度患者可通过自主训练，结合气道湿化、雾化吸入及物理疗法配合有效咳嗽以辅助排痰，达到深部排痰的目的，对于中重度有自主呼吸的患者在上述治疗的同时亦可配合NIV 序贯治疗，对于建立人工气道的患者，强烈建议选择密闭式吸痰器进行吸痰，而对于有创机械通气的新型冠状病毒肺炎患者，加强呼吸机回路管理是预防院内交叉感染风险的重要措施，尤其要避免呼吸机回路的断开以及减少污染气溶胶的产生和排出。综合患者的外周血检查，生化指标，炎症因子以及氧合情况，笔者认为出现以下情况但不限于以下情况即可大概率的预判患者将出现病情进展：（1）外周血淋巴细胞计数进行性降低，淋巴细胞中B 淋巴细胞明显降低，CD4 及CD8 T 细胞，NK 细胞不断下降；（2）血生化指标（肝功能、肾功能，乳酸脱氢酶等）、心肌损伤标志物明显升高；（3）外周血炎症因子如IL-6、CRP 进行性上升；（4）组织氧合下降或乳酸进行性升高；（5）高分辨CT 显示病变范围快速扩大。新型冠状病毒肺炎主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应，肺部纤维化及实变没有SARS 导致的病变严重，而渗出性反应较明显，新型冠状病毒的刺突（S）蛋白与SARS 冠状病毒的S 蛋白结构相似，也可通过S 蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶（ACE）2 蛋白分子相互作用，从而感染宿主的上皮细胞［6］。ACE2 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的关键分子，也是包括肺泡上皮细胞在内的多种人体细胞表面表达的重要分子之一。氨溴索和乙酰半胱氨酸作为化痰祛痰药和黏液溶解剂［8］，不仅可增强呼吸道分泌物的消除和裂解作用，而且氨溴索也是潜在的一种ACE2 结合剂，通过结合ACE2 分子有可能影响新型冠状病毒感染人体细胞的过程。据笔者临床观察，两者联合使用有着很好的治疗效果，具体用法为盐酸氨溴索注射液30 mg，静脉注射，TID（1 天3 次），联合乙酰半胱氨酸片0.6 g，口服，QD（1 天1 次），同时要求我们需密切关注患者气道分泌物及肺部情况，尽早干预，阻止患者发展到危重状态。对于患者的营养支持治疗，首先保证足够能量和蛋白的摄入，1日3 餐饮食规律，由医院护士定时分配，对经口进食不能满足能量和营养素需求总量75%的患者，予以口服营养补充，鼓励病患少量多次饮水，并密切监测出入量。新型冠状病毒肺炎容易合并酸中毒或低钾血症，一旦发现异常第一时间进行纠正。64 例患者一般对症治疗采用莫西沙星片0.4 g 每天1 次，盐酸阿比多尔片200 mg 每天3 次，莲花清瘟胶囊1.4 g 每天3 次及维生素C 片0.5 g每天1 次。有高血压、糖尿病、肾功能不全及下肢静脉血栓及乳腺癌术后等基础病变患者对其进行专科治疗。治疗7 d 之后，根据病情，有较多病患停止使用莫西沙星片，这是笔者考虑抗生素使用时间过长，导致合并真菌感染的可能，防止病情加重及复杂化。治疗5 d 后加用中药制剂，3 例（4.69%）患者用1 号方（寒湿郁肺），2 例（3.13%）患者用2 号方（疫毒闭肺），2 例（3.13%）患者用3 号方（内闭外脱），9 例（14.1%）患者用4 号方（肺脾气虚），治疗中寒热并用法始终贯穿其中，重型危重型实现辩证方（一人一方），患者疗效明显好转，身体体质日渐恢复，在发稿之后并退回修改文章此段时间加用中药治疗患者例数增多，改善症状效果更加显著。在本组病患中，有2 例患者PaO2数值进行性下降，影像学进展迅速，机体呈现炎症反应过度激活状态，除了加用NIV 通气外，还酌情使用甲泼尼龙1 ～2 mg/（kg·d），连续3 ～5 d，并常规补钾。笔者在使用激素时，考虑到大剂量糖皮质激素会延缓机体免疫系统对新型冠状病毒的清除，因此时刻根据复查的PaO2数值、影像学征象的进展及淋巴细胞的变化，及时调整激素的用量及时间。当前对糖皮质激素使用争议很大，笔者认为激素的使用需要把握恰当的时机，并且根据不同病例使用不同策略的方案，在进展期非危重症患者中激素的使用有着较好的临床效果，患者症状和影像学都得到改善，并没有明显影响病毒清除和继发细菌感染的发生，就目前的诊疗经验而言，笔者建议的适应证：（1）体温持续高于39 ℃；（2）体温高于38 ℃，合并肺部渗出性病变；（3）肺部渗出病变进展，合并呼吸困难；（4）达到重型危重型标准，早期使用。对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6 水平升高者，可试用托珠单抗治疗，通过阻断炎症风暴，进而阻止患者向重症和危重症转变，但托珠单抗不适用于所有患者，需结合患者的具体临床和检查情况而定。

3.5 新型冠状病毒肺炎重症患者心理安慰治疗对在隔离病房新冠肺炎患者，针对其心理应激反应，开展心身医学科专业人员动态评估和心理干预的同时，温暖而富有正能量的言行也是患者的重要精神力量。本次诊疗的病患，有些是来自社区直接转运或在协和本部等待病床后转运过来的，也有来自方舱医院病情加重的病患，大家来时对于疾病和隔离病房产生抵触心理，甚至拒绝接受治疗，非常不配合诊疗，笔者针对患者的心理应激反应，积极的鼓励及安慰患者，虽然带着口罩和穿着厚厚的防护服，说话声音较大，但是随着时间慢慢的推移，患者愿意积极治疗，他（她）们也习惯了和医护人员大声查房和描述病情的变化，尽可能的不增添我们的负担，同时还帮我们做一些力所能及的事情。

由于本次接诊第一批出院患者时间尚未到复查监测时间，没有依据是否出院后核酸出现阳性，但是已经有报道出院后核酸出现阳性患者，但未再发生人传染人现象，这需要进一步总结和统计。根据最新第七版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案，血清IgM 抗体和IgG 抗体的重要性已经被提出，而且部分方舱召回出院患者加急检测血清IgM 抗体和IgG 抗体，因此在后续对接诊患者的判断以及对于出院患者的条件有更加严格的筛选，希望能从中获取更多的依据和经验。