抗新型冠状病毒性肺炎药物的药学分析及特殊人群药学监护

邢相宜，晏子俊，母育成，袁晓燕，彭芳，张良明，陈彦清*

（1.大理大学药学与化学学院，云南 大理；2.攀枝花市中心医院药学部，四川 攀枝花）

0 引言

自2019 年12 月武汉暴发新型冠状病毒性肺炎（New coronavirus pneumonia，NCP），世 界 卫 生 组织（WHO）在2020 年1 月12 日将这种致病病毒命名为2019-nCoV，国家卫生健康委在2020 年2 月8 日统一称谓为新型冠状病毒肺炎，简称新冠肺炎。2019-nCoV 属于β 属的冠状病毒，病毒颗粒呈圆形或椭圆形，有包膜，对紫外线和热敏感，75% 乙醇、过氧乙酸、乙醚、含氯消毒剂和氯仿等脂溶性溶剂均可有效灭活病毒。《中华人民共和国传染病防治法》将NCP 作为急性呼吸道传染病纳入为乙类传染病并按甲类传染病管理[1-4]。NCP 临床表现主要有发热和/ 或呼吸道症状；发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少；具有肺炎影像学特征。严重的患者可能快速进展为急性呼吸窘迫综合征，且可能并发难以纠正的代谢性酸中毒、凝血功能障碍和体克等。高龄患者及合并慢性基础疾病的患者预后不佳，大多数患者预后良好[5-6]。

目前尚未发现抗击新型冠状病毒的特效药物和疫苗，疾病治疗的相关研究正在进行，本文参照国家卫健委出台的各版NCP 诊疗方案和相关文献，对NCP 防控药物进行药学分析，对老年患者、妊娠患者和儿童患者的药学监护进行概述，以期为临床医师和临床药师的诊疗工作提供参考，提高特殊人群用药的安全合理有效性。

1 抗 NCP 药物的分析

1.1 抗病毒治疗药物

1.1.1 干扰素

干扰素（IFN）是一种由人体白细胞产生的低分子蛋白，具有广谱的抗病毒作用，分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三大类。Ⅰ型干扰素以IFN-α 与IFN-β 为主由先天性免疫细胞分泌，是参与抗病毒免疫的重要效应分子。IFN-α 的抗病毒作用主要是通过结合受病毒感染的细胞的干扰素受体，使受染细胞内抗病毒蛋白基因被激活从而生成抗病毒蛋白mRNA，抑制病毒蛋白的翻译和复制。此外，干扰素还可以提高巨噬细胞的吞噬活性，增强淋巴细胞对靶细胞的特异性，多重维护和促进机体的免疫监视、免疫防护和免疫自稳功能[7]。国外学者Cinatl[8]等在2003 年的研究证明干扰素可抑制有效抑制冠状病毒(Sars-cov) 复制，尤其是IFN-β 效果显著且对病毒具有较好的选择性，可单独或与其他药物联合治疗急性呼吸综合征冠状病毒（Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus，SARS-CoV）。2015 年有国外专家[9]的研究发现IFN-α 可以预防中东呼吸系统综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome-Coronavirus，MERS-CoV）感染，且在感染早期即可有效抑制病毒感染。2019-nCoV 与SARS-CoV和MERS-CoV 均属于冠状病毒β 属，尽管基因型有明显的差别[2-4]，但2019- nCoV 的基因序列与SARSCoV 有高达 70% 的相似程度，与 MERS-CoV 约 40%的序列同源性[10]。在目前缺乏特效药物的情况下，我国卫健委出版的第二到第七版NCP 防控方案中均将干扰素作为抗2019-nCoV 的药物，陈岷[7]等的循证药学研究结果提示：为确保疗效，皮下注射IFN-α 应尽可能在确诊冠状病毒感染后48h 内使用；此外，部分研究证明皮下注射IFN-α 与利巴韦林联合使用有效，但可能发生血红蛋白下降、转氨酶升高等不良反应。

目前，国内使用的主要是 IFN-α1b 与 IFN-α2b[11]，我国的新型冠状病毒感染的肺炎防控方案[2-4]中推荐对于NCP 的治疗推荐用法用量为每次500 万U 或相当剂量，每日两次。

1.1.2 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/ 利托那韦（LPV/r）是一种由洛匹那韦和利托那韦组成的复方蛋白酶抑制剂组合。其中洛匹那韦可有效抑制HIV 的蛋白酶活性，阻止Gag-Pol 多聚蛋白的裂解，使病毒产生没有感染性的不成熟病毒颗粒[12]。药物中的另一个成分利托那韦能够抑制肝药酶CYP3A 酶活性，而洛匹那韦经CYP3A 代谢，因此可以抑制洛匹那韦代谢分解，提高洛匹那韦在血液中维持有效血药浓度的持续时间，从而提高LPV/r 的抗病毒作用[13]。2003 年SARS 流行期间，中国香港学者[14]发现LPV/r 能降低急性呼吸窘迫综合征发生率及病死率。目前LPV/r 应用于COVID-19 的多项临床试验正在进行中，确切的临床疗效及安全性有待进一步研究结果。

根据我国新型冠状病毒感染的肺炎防控方案[2-4]，洛匹那韦/利托那韦胶囊的用法为200mg/50mg 每粒，每次2 粒，每日2 次，口服给药。需要注意的是使用时应整片吞咽，可与食物同服。洛匹那韦/利托那韦口服液的用法为80mg/20mg 每毫升，每次5mL，每日2 次，且必须与食物同服；可以采用管饲给药，因其辅料中含有乙醇与丙二醇，故不建议重度肝功能不全患者使用。常见不良反应有胃肠道反应、上呼吸道感染、高甘油三酯血症和肝功能损害等。

1.1.3 利巴韦林

利巴韦林是一种嘌呤核苷类似物，具有广泛的抗病毒活性，主要用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV) 感染以及与干扰素-α 联合应用治疗丙型肝炎。利巴韦林通过抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶的合成，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，对RNA 和DNA 病毒的复制起抑制作用，从而发挥抗病毒作用[15]。有研究表明[16-17]在2003年SARS 非典型性肺炎的流行期间，利巴韦林被用于治疗SARS-CoV 感染，可明确降低病死率和气管插管比例。利巴韦林与其他药物（如干扰素、糖皮质激素等）联合使用较为广泛的应用于抗SARS 和MERS 感染的治疗中，有研究结果显示有些患者使用利巴韦林后病情得以控制，治愈率和临床治疗预后也较未使用利巴韦林患者更佳。但巴韦林的不良反应发生率也较高，主要为贫血和心律失常[18-19]。

参照我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）[4]，建议利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/ 利托那韦联合应用，成人500mg/ 次，每日2 至3 次，静脉输注，疗程不超过10 天。利巴韦林有肝损害的不良反应中，严重贫血、肝功能异常者和老年患者应慎用；利巴韦林有生殖毒性，可透过胎盘屏障且可进入乳汁，因此禁用于妊娠妇女和哺乳期妇女。在SARS 和MERS 期间，临床用药经验中发现大剂量使用利巴韦林时可能出现与剂量相关的贫血，存在基础心脏疾病患者可能出现因贫血导致的心功能恶化，临床应用需谨慎[20-21]。

1.1.4 磷酸氯喹

磷酸氯喹（chloroquine phosphate）即为氯喹的磷酸盐，是由抗疟药奎宁的结构优化改造而来的经典抗疟药物，临床上已经使用了70 多年。目前随着针对其抗炎及免疫调节作用的研究发现，磷酸氯喹对某些自身免疫性疾病，如类风温性关节炎、红斑狼疮、肾病综合征等亦有一定的作用[22]。2019-nCoV 感染流行后，武汉病毒研究所对其体外实验研究成果表明氯喹除了可以提高溶酶体内的pH，阻止了病毒与细胞融合，干扰SARS-CoV 细胞受体的糖基化，从而发挥抗病毒作用以外，在2019-nCoV 入侵细胞后氯喹可继续发挥抗病毒作用。氯喹还具有免疫调节活性，可加强抗病毒作用[23]。罗敏[24]等的安全信号挖掘研究研提示磷酸氯喹的临床应用中以其为首要怀疑药品导致的死亡事件占比高达 20.45%，且95.8%报告为严重不良反应报告，因此建议在NCP 期间应急使用磷酸氯喹时对存在心脏病、精神疾病、神经疾病等基础疾病的患者加强监测，保障用药安全。

根据我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）[4]，推荐磷酸氯喹的使用方案为18 岁到65 岁成人，体重大于50kg 者，第一二天每次500mg，每日2 次，第三至七天每次500mg，每日1 次。

1.1.5 阿比多尔

阿比多尔（ARB）是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，用于治疗甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染，体内和体外实验证实[25]ARB 对多种病毒具有抑制作用，包括甲、乙及丙型流感病毒，鼻病毒，腺病毒，呼吸道合胞病毒，柯萨奇病毒和乙、丙型病毒性肝炎病毒等。我国李兰娟院士团队在2020 年2 月经过初步体外细胞实验得出结论，与原处理药物的对照组相比，ARB 在较低浓度时对冠状病毒的抑制作用可达到对照组的60 倍。根据我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）[4]，推荐阿比多尔用法用量为成人200mg，每日3次，疗程不超过10 天）。

1.1.6 瑞德西韦

瑞德西韦是在研抗病毒药物，属于核苷类似物，通过介导冠状病毒的病毒聚合酶和校对外切核酸酶发挥作用[26]。体外研究及动物模型发现瑞德西韦对多种冠状病毒有效[27]。在NCP 治疗上，最新体外研究显示瑞德西韦在体外可有效抑制2019-nCoV 病毒复制[23]。美国第1 例NCP 感染肺炎患者在使用瑞德西韦后病情明显好转[28]。近期瑞德西韦用于NCP 治疗的临床Ⅲ期试验已在国内开展。

1.2 糖皮质激素

近年来，对于糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、重症病毒性肺炎中的应用有很多临床研究，但其对病死率和改善患者预后的作用至今仍无定论。研究人员在2003 年SARS 后对接受激素治疗患者的临床资料进行回顾性研究[29]发现，在年龄更小、合并基础疾病少的糖皮质激素组中不良预后更多，且增加患者了入住ICU 的风险和病死率。在同为冠状病毒感染的MERS 治疗研究[30]中发现，糖皮质激素会延迟病毒核酸的清除未降低病死率。目前对于新冠肺炎的患者，世界卫生组织对NCP 的防治方案[31]和我国发布的NCP 诊疗方案[2-4]中均提到，可根据患者呼吸困难程度和胸部影像学进展，酌情短期内（3-5 天）使用糖皮质激素，不应常规使糖皮质激素，建议每天使用的剂量不超过相当于甲泼尼龙1-2 mg/kg。甲泼尼龙主要经CYP3A4 酶代谢，易与许多其他经CYP3A4 酶代谢的药物发生相互作用，CYP3A4 酶诱导剂（苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等）可降低甲泼尼龙血药浓度，CYP3A4 酶抑制剂（大环内酯类和三唑类抗真菌药物、部分钙离子通道阻断剂、异烟肼以及葡萄柚汁等）可增加甲泼尼龙血药浓度，甲泼尼龙还可能与抗凝药、抗惊厥药物、神经肌肉阻滞剂、抗胆碱酯酶药等存在相互作用。因此使用过程中应注意联合用药的安全合理性，密切监测血药浓度、血糖、电解质，对不良反应及时处理[32]。

1.3 抗菌药物

2019-nCoV 易导致宿主严重免疫受损或失衡，合并感染风险大大增加，因此NCP 的抗菌治疗应建立在充分的评估和鉴别基础上，避免抗菌药物的滥用。在非典型肺炎（SARS）诊疗方案[33]中指出，抗菌药物的应用目的主要是两个：第一是对疑似患者进行试验治疗，排除部分病原干扰，帮助鉴别诊断；第二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。未使用糖皮质激素治疗且无合并细菌感染证据的轻症SARS 患者，原则上不需要使用抗菌药物。对于重症患者特别是在大剂量激素治疗后合并感染可能性大，可适当应用预防性抗菌药物。在MERS 的诊疗方案及防控指南[34]中也提到，应加强细菌学监测，尽量避免盲目或不恰当使用抗菌药物，但出现继发细菌感染时应及时使用抗菌药物。目前对于新冠肺炎患者，我国出台的各版新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案中均强调：避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。因此实验室证据和理性分析，严格合理应用抗菌药物，保证充分治疗的同时避免过度治疗。

2 抗NCP 药物在特殊人群中的药学监护

2.1 老年人用药

老年人免疫功能低下，常合并多种慢性疾病，且老年人信息相对封闭，对新型冠状病毒肺炎了解的渠道较少，防范主动性不足，因此老年人是本次疫情的高发人群，也是本次疫情危重症及死亡病例的高发人群。干扰素-α 的临床经验显示尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异[35]，2019-nCoV 感染中推荐α-干扰素雾化给药，减少全身吸收与蓄积，相对不良反应较轻，但仍建议使用时严密监测心、肾等器官损伤的发生[4]。洛匹那韦/利托那韦[36]的临床试验中缺乏足够数量的≥65 岁受试者，由于老年患者常伴有器官功能下降以及其他基础疾病，应慎用上述药物，如需使用需严密监测不良反应与药物相互作用。利巴韦林[37]在老年患者中更易发生贫血，且老年患者肾功能下降更易导致药物蓄积，因此说明书不推荐老年患者使用利巴韦林，在NCP 治疗中应该慎用。阿比多尔国内说明书指出65 岁以上老年人用药的安全性尚不明确，但在俄罗斯有实验研究[38]表明65 岁以上老年人群使用阿比多尔，且较未使用阿比多尔组可降低院内肺炎的发生率，因此老年患者可慎重使用阿比多尔抗2019-nCoV 感染的肺炎。此外，湖北省中医药学会老年医学专业委员会出台的老年人新型冠状病毒肺炎防治专家共识[39]中参照各类手册，结合老年人生理病理特点和此次NCP 的病程进展，推荐预防中成药：刺五加黄芪片、玉屏风散（丸）、贞芪扶正丸、参芪片。

2.2 妊娠妇女

妊娠期妇女处于免疫抑制状态，是2019-nCoV 易感人群，感染2019-nCoV 对孕妇和胎儿均有不同程度影响。在妊娠早期病毒感染可诱发宫内窘迫，使得胎儿缺氧甚至畸形；中晚期感染易引发急性呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭等危重症，严重危及孕妇和胎儿的生命[40]。刘晓[41]等在对妊娠合并NCP 感染的管理方案构建中建议：①对轻症孕妇，使用美国食品和药品管理局（FDA）妊娠安全等级C 类抗病毒药物洛匹那韦(200mg)/ 利托那韦胶囊（规格为50mg），每日2 粒；使用FDA 妊娠安全等级B 类抗生素阿奇霉素，每次2g，每日2 次，治疗2-3 日后临床症状减轻或恢复正常则评价为治疗有效，可继续治疗。②对重症孕妇，短期内（3～5d）使用糖皮质激素类药物注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1～2mg/（kg·d），病情缓解或胸片阴影有吸收逐渐减量，必要时进行血药浓度检测。③对出现呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、合并多器官功能衰竭的危重症孕妇，立即终止妊娠并转入重症监护病房进行治疗。α-干扰素的动物实验[42]中显示其有生殖毒性，在人体中的危险性未知，最近有研究发现干扰素会阻止合胞滋养层的形成从而导致胎盘异常，因此妊娠期妇女应慎用干扰素。利巴韦林具有较强的致畸性，禁用于妊娠妇女。阿比多尔在孕妇群体中同样缺乏相关研究，不推荐孕妇使用该药物[43]。

2.3 儿童用药

国家卫生健康委员会发布《关于做好儿童和孕产妇新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知》[44]中指出儿童和孕产妇是感染2019-nCoV 肺炎的易感人群。洛匹那韦/ 利托那韦可用于儿童患者，应尽量使用口服溶液且应使用量杯或口服注射器，儿童患者的用法用量可参考图1[43,45]。阿比多尔国内说明书尚无儿童剂量推荐，我国研究人员对阿比多尔的儿童用量研究[46]的建议见图1。利巴韦林可用于儿童病毒感染，但缺乏6 岁以下的治疗方案，根据其说明书具体用法用量见图1[43]。我国卫健委颁布的NCP 防治方案中不包含儿童用INF-α 雾化时的剂量，参考《重组人干扰素-α1b 在儿科的临床应用专家共识》[47]及《α 干扰素在儿科临床合理应用专家共识》[48]中的建议，儿童应用INF-α 的用法用量见图1。此外，应加强对患儿及家属的儿童用药教育。洛匹那韦/ 利托那韦片剂需整片吞服，不可破坏片剂结构，口服溶液需与食物同服以提高生物利用度；INF-α 雾化吸入应保证熟睡的患儿保持半坐卧位，年长患儿取坐位，雾化过程中出现咳嗽频繁/ 呼吸急促及面色改变等情况时应暂停雾化，雾化完毕应及时用温水洗脸或用湿毛巾擦脸，清除面部残留的药物；利巴韦林分散片可用水分散后服用或直接服用，颗粒剂用温开水完全溶解后服用[49]。

图1 NCP 防控药物在儿童患者中的用法用量

特殊人群的药物治疗过程中，其生理特性及合并用药等情况会改变药物的药动学从而影响疗效，因此临床治疗时必须结合患者的特殊生理特点进行个体化的抗感染治疗。新冠肺炎抗病毒治疗药物在特殊人群中的应用情况一览表如表2。

表2 NCP 抗病毒治疗药物在特殊人群应用情况一览表

C 级：在动物研究中证实对胎儿有不良反应，但在孕妇中缺乏可利用的资料，药物仅在权衡对胎儿利大于弊时给予；X 级：动物或人的研究中证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对孕妇的应用弊大于利。

3 结论

根据既往的研究成果及文献报道，干扰素、阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦、磷酸氯哇及利巴韦林等药物目前已应用于新型冠状病毒感染临床治疗，但是上述药物治疗新型冠状病毒感染性肺炎缺乏大规模临床研究。临床医师和临床药师在药物治疗前应仔细评估患者的各项临床指标，在药物治疗过程中注意特殊人群用药，关注药物不良反应并及时纠正，制定合理的给药方案，积累治疗经验，为患者安全、合理、有效地进行抗病毒药物治疗提供保障。