真实世界的研究及在中医药领域的运用现状

朱睿婧

（成都中医药大学，四川 成都）

0 引言

1993 年Kaplan 等首次明确提出真实世界研究（real world study，RWS）这一概念[1]，近年来 RWS 逐渐在医药领域兴起。Sherman 提出RWS 是必须围绕相关科学问题，从真实的临床、社区或家庭环境下多渠道的获取多种数据，基于真实世界的数据多方位的评价某种治疗措施对患者健康真实的影响的研究，其中需要综合运用循证医学、流行病学、统计学等多学科方法与技术，整合多种数据和资源而开展的一项研究[2-3]。

1 RWS 与 RCT 的区别

传统的随机对照试验（Randomized Controlled Trial RCT）关注的是干预措施能否在理想状况下产生预期的结果，研究的过程中经过严格筛选同质性高的临床表现典型的患者后运用相对单一的具有代表性的干预措施在某一特殊时段进行，从筛选到结束需要控制一切会影响最终结果的因素，这样的结果虽然内部真实性较高，但这些方式不利于RCT 研究结果的外推，尚不能直接服务于临床。

另外，不能将干预性真实世界研究与传统的随机对照试验完全对立起来。偏倚风险更低、内部真实性更高的RCT 仍然是高等级的研究证据，RWS 所产生的真实世界的证据可以在需要获取更大范围更多元结局的情况下作为拓展与补充，例如药品上市后再评价、综合疗法的研究、临床指南的制定等。RWS 将代替RCT或者RCT 存在过多局限性的认识都是不可取的。

2 RWS 的特点

2.1 研究类型

RWS 兴起以来逐渐走入观察性研究的误区，RWS并不完全等同于观察性研究，而是几乎包括所有类型的研究。根据研究类型可以分为观察性研究和试验性研究两大类，观察性研究包括队列研究、横断面研究、病例-对照研究等。试验性研究包括实用性研究和其他试验性研究，其中试验性研究中值得深入研究的就是实用性临床试验。

RWS 的根基为数据的来源，根据研究数据的来源可以分为基于医疗信息管理数据库的研究及注册登记研究。基于大数据的挖掘与分析近年来成为推动RWS快速发展的重要工具，基于医院系统的信息管理是其重要途径，尤其是在中医药领域的真实世界研究中运用较广，这些回顾性数据主要以回顾性队列研究和用数据挖掘的方法分析。注册登记研究是前瞻性的研究方法，国内注册登记研究远远落后于国外，刘保延团队的文献回顾表明国内注册登记研究在中医领域主要为中药制剂上市后再评价等中药制剂，针灸等干预方式的研究极少[4]。病例注册登记研究更适合复杂干预的中医药领域，但参与积极性有待提高。

由于真实世界的研究宽泛的标准必然造成更大的偏倚与数据缺失从而导致数据质量下降，真实性和可靠性不高，可以采用特殊的统计方法来完善。

2.2 RWS 统计分析

RWS 的统计分析首先是评估样本量大小，目前关于RWS 所需样本量是大家关注的焦点之一。RWS 样本量估计的具体原则是根据受试者来源分析，如果拟开展的 RWS 所纳入的受试对象是某个有限总体，那可以不用计算样本量，而是将这个总体人群均纳入研究，常见于普查、基于某个国家或地区全人口的队列研究等。若有限总体过大研究者无法获取总体，可以从总体中抽取有代表性的样本，通过样本来估计总体特征，这时候应用样本量估计公式计算获得，根据效应量的大小计算，常见于实用性临床试验、抽样调查、病例对照研究等。若当 RWS 的数据来源于一个或多个数据库时应通过计算把握度，评估有多大把握度能够获得事先假设的研究结果，常见于注册登记式研究、基于电子健康档案的研究等[5-8]。

RWS 中常用的统计学方法其实与其他类型的研究没有本质的区别，在RWS 中，有特殊的分析可以运用，例如倾向指数分析[9-11]，该分析是对RWS 研究中可能造成选择偏倚或混杂偏倚进行校正，从而增强内部真实性。在基于研究型数据库的研究中，缺失数据的现象相较于以往的实验研究来说普遍存在，但处理方式与临床试验中的处理方法一致，针对缺失数据可做敏感性分析，提供完整数据集及应用不同缺失数据处理方法后所得的结果，以评估治疗效果的可靠性[12]。值得注意的是统计分析并不是RWS 研究的最后一步，而是在研究设计的时候就应该纳入计划，统计分析的方式选择还是依据研究目的制定，而不是研究结束之后生搬硬套。

3 基于真实世界的实效性研究

实效性随机对照试验（Pragmatic randomized controlled trial，PRCT）是最具代表性的 RWS 试验研究，PRCT 是为了研究综合性干预措施在实际患病人群中的疗效并观察远期疗效，其理论假设和试验设计均基于日常临床实践，所设置的结局也是从临床实际出发，运用可以直接联系到临床的结局指标，而不是各种检测得出的间接指标，侧重于分析真实世界的实际效用。从这些特点上来看，非常适合中医药的临床研究，中医药研究往往结合中药、针灸、推拿、外治法等多种治疗方式，且临床更加注重患者的症状体征改善，而不是检查指标。PRCT 的盲法设计不做要求，但为尽量减少偏倚在数据处理和分析阶段使用盲法。为了更贴近日常临床诊疗情况，其纳排标准和问卷量表趋向简化，也正因为如此，患者之间的均衡性受到制约，所以需要较大样本量，在PRCT 研究中，样本量的估算是根据研究目的运用样本量估计公式计算获得，根据检验效能和把握度来计算样本量。PRCT 研究过程中允许患者和医生按实际情况适度地调整治疗方案，保留日常的用药习惯，以反映患者实际的医疗过程，这个过程就是意向性分析（intention-totreat analysis ITT）。在符合方案分析中，剔除没有依从试验的患者就会导致没有真实的反映日常医疗工作中干预措施的真实效果，而意向性分析就是期望评价患者在真实条件下就算存在不依从或其他偏离方案的情况的结果如何[13]。由于PRCT 样本含量大、信息多样化，研究者需基于电子信息管理系统进行并设立随访，收集包含死亡、生存质量、危险因素等多种结局事件，这样既保证了质量控制也便于数据管理和后期的统计分析，并且长期保存已有数据可为更多的研究提供便利。因此PRCT 的设计更加适用于临床诊疗方式的研究。但纵观国内文献，实用性研究仅报道2 项[14]。

4 真实世界的研究在中医药领域运用现状

中医药具有自身的一套完整的辨治医学科学理论体系，完全不同于西医，其中精髓在于“整体观”、“辨证论治”和个体化精准治疗。中医药的治疗是一个复杂干预的过程，中医所用的干预措施是以辨证论治为基础的中药、针灸、推拿、外治法等复杂干预，针对不同的个体治疗方式有不同的选择，并且疾病证候呈动态变化，中药选方及其随证加减，针灸选穴都尤其体现出中医辨证论治的复杂干预特性。因此传统的随机对照研究的理想环境与中医药临床实际想去甚远。中医药临床疗效的评价研究从上世纪50 年代已经出现，但由于均采用的是国际公认的临床试验评价标准，这一套的研究和评价标准是根据西医理论制定，真正意义上来说并不适用于中医药研究，因此许多关于中医药临床试验的设计质量不高，疗效并不能准确地呈现，至今对于中医药临床疗效研究仍然不够深入。

RWS 正好契合了中医个体化诊疗、整体疗效评价的特点，可能为中医辨证论治的疗效评价开辟一条新的道路。许多学者认为RWS 在评价指标上主张应用具有广泛临床意义的结局指标，干预手段上主张综合、个性化治疗，而不是机械化套用方案，这与中医的“整体观”、“辨证论治”及中医丰富的治疗手段相契合。中医药真实世界的研究是从新药的上市后再评价开始的，如谢雁鸣[15]团队对于参麦注射液、参附注射液、丹红注射液、喜炎平注射液等中药制剂进行真实世界的上市后再评价，率先为中医药在该领域的研究开辟了道路。在一项文献研究中表示真实世界的研究在中医领域发展迅速，但焦点多集中在中药，而对中医诊疗手段或是名医名家验方涉及较少，研究方向单一，对中药制剂高于传统中药，而对传统中药、药方等的关注有待提高[14]，这些恰恰才是中医精华所在。大多真实世界的研究集中在有研究水平的大医院及医学院校，研究成果集中，这使得所得真世界的证据的代表性并不强，并且由于对RWS 在中医领域适用范围和难点的认识不足，容易出现过分强调和流于概念形式的情况。

综合国内文献，中医药的真实世界研究适用于发现中医药临床作用规律如药对配伍的规律研究、“治未病”技术的评价、中西药相互作用的评价，中医干预有效性与安全性评价：如中成药上市后再评价研究，中医临床指南应用效果研究等方面[15]。中医RWS 的实施关键环节主要包括: 临床方案、中医术语规范化、病历模板设计、数据采集、数据仓库构建、数据分析、质量控制和伦理审查等方面[16-18], 因此，RWS 并非单纯的大样本大数据，而是还要思考如何提供高质量的数据、应用合适的统计分析方法和长期高质量的随访等。因此，虽然RWS 为中医临床研究带来新的机遇，但中医应用和评价体系的不完善仍然是阻碍研究的重要部分。实效性研究可能是中医药干预方式研究的最佳选择，当下应加强中医药真实世界研究在全国范围内的推广和应用，扩大中医药领域真实世界研究的影响力，真正形成中医药发展的研究体系，并在探索科研方法的同时加强人才培养和研究梯队建设，对中医药研究者展开培训逐步规范研究以提高研究质量并促进成果转化为临床应用。