连续性血液净化配合固本泄浊化瘀汤治疗急性肾损伤的疗效及KIM-1与NGAL表达水平的影响*

厉兆春

（潍坊市中医院，潍坊 261041）

急性肾损伤作为一种可由于多种病因引起的急性肾损伤性疾病，在临床工作中属于急危重症的范畴，若未能得到及时有效的治疗，则容易导致患者在数小时甚至是数周之内出现肾单位调节功能急剧减退的情况，甚至可表现为不同程度的水电解质及酸碱平衡紊乱等，临床上可表现出不同程度的少尿甚至是无尿、高血钾及代谢中毒性损伤等，对患者的生命健康造成较大的影响[1]。目前连续性血液净化技术手段在治疗多器官功能障碍综合征、中毒性休克以及其他重症感染方面能够获得较好的临床效果，其作用机制在于通过将体内炎性介质给予有效的清除，快速对体内代谢紊乱情况进行有效的调节，改善体内的免疫功能，从而进一步促进了组织细胞的氧合功能，从而达到较好的治疗目的[2]。鉴于此，本院开始将连续性血液净化应用于急性肾损伤的治疗过程中，但若单独使用此种方法治疗容易引起心律失常、肌肉痉挛、血压异常等，影响患者的预后。中医研究认为，急性肾损伤属于“关格”及“癃闭”的范畴，对于此，现本院在连续性血液净化的基础上加用固本泄浊化瘀汤治疗，结果总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院自2016年5月—2018年5月收治的132例急性肾损伤患者，采取随机数字表法分为对照组66例与观察组66例，对照组中男34例，女32例，年龄42～68岁，平均年龄为（51.10±2.34）岁，按照 KDIDO分期法如下：1期24例，2期32例，3期10例。观察组中男36例，女30例，年龄 43～70 岁，平均年龄为（52.72±3.11）岁，按照KDIDO分期法如下：1期22例，2期 28例，3期16例。两组患者一般资料方面比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 纳入标准 西医符合改善全球肾脏病顶后组织（KDIGO）指南[3]中关于急性肾损伤相关标准；中医符合《中医内科学》中关于急性肾损伤的相关标准[4]，脾肾气虚、浊瘀互结证符合《中药新药临床研究指导原则》制定[5]；患者及其家属签署了关于本次试验的知情同意书。

1.1.2 排除标准 年龄在16岁以下的患者；在重症监护病房（ICU）住院期间并未发现严重病情变化者或者是未存在并发症者；在进入ICU住院前合并存在严重基础疾病者，包括肝肾功能障碍、心脑血管疾病、传染性疾病者；对本次研究存在禁忌症者。

1.1.3 脱落标准 无法坚持完成治疗者；治疗期间出现严重不良反应中断研究者；临床资料不完整者；由于个人原因退出研究者。

1.2 治疗方法 对照组方法为：全部患者均经过右侧股颈内静脉留置双腔导管，确保成功建立体外循环，后给予高容量连续性静脉-静脉血液滤过（HVCVVH）模式治疗12 h。血液净化治疗期间设置的参数为：输入血流量150～200 mL/min；输入速度2.0～3.0 L/h。超滤量按照患者的容量负荷情况进行适当的调整，超滤量为30～50 L/d。全部患者均连续治疗1周。

观察组在对照组基础上给予固本泄浊化瘀汤治疗，方法为：所选的药物基本方包括45 g的黄芪、各25 g的茯苓、泽泻，各20 g的车前子、石菖蒲、淫羊藿，各15 g的厚朴、郁金、路路通、川芎、仙茅、炒山药，10 g的三棱及5 g的大黄。在基本药方的基础上，对于合并失眠多梦的患者，加用15 g的酸枣仁及30 g的珍珠母，对于合并腰膝酸软者，加用15 g的怀牛膝及12 g的盐杜仲，对于皮肤瘙痒者，加用30 g的白鲜皮，15 g的白僵蚕，对于存在明显恶心呕吐者，加用20 g的生姜并增加清半夏至15 g，每日1剂，用水煎煮至100 mL，分为早晚2次服用，以14 d为1个疗程。一共治疗2个疗程后评价。

1.3 观察指标 对比两组患者治疗前后临床疗效、炎性因子、血流动力学指标水平变化及人肾损伤分子1（KIM-1）及中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）表达水平，对比两组患者治疗前后急性生理学评分和慢性健康状况评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分变化、住院时间及病死率。

1.3.1 临床疗效评价标准 参考文献[6]方法，将治疗后临床症状及体征基本或完全消失，行实验室检查时可见内生肌酐清除率（Ccr）增加或者是肌酐（Scr）降低在30%及以上评为治愈；将临床症状及体征得到明显改善，行实验室检查可见Ccr增加或者是Scr降低在20%及以上但在30%以下评为显效；将临床症状及体征无明显改善甚至加重，行实验室检查可见Ccr增加或者是Scr降低无明显改善或恶化评为无效；以治愈及显效之和所占比例作为治愈率。

1.3.2 炎性因子对比 分别于治疗前后在清晨空腹状态下抽取患者5 mL静脉血，放置在离心机中行离心处理后，采用酶联免疫吸附法测量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平，并采用化学发光法测量超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平。

1.3.3 血流动力学指标水平对比 分别在治疗前及治疗后采用血气分析仪对两组患者的血流动力学指标进行测量，指标包括：平均动脉压（MAP）、心脏指数（CI）、心率（HR）、全身血管阻力指数（SVRI）。

1.3.4 血肌酐、KIM-1及NGAL表达水平对比 分别在治疗前后将收集到的尿液标本经过离心处理，离心速度为3 000 r/min，离心半径为25 cm，离心时间为15 min，取上层清液1 mL后，放置在零下80℃的环境中冰冻保存，后按照酶联免疫吸附法测量，指标包括了NGAL及KIM-1[7]。抽取空腹静脉血5 mL，放置在37℃的环境中给予保存，给予离心处理，离心速度为4 000 r/min，共离心10 min，分离血清后，测量Scr、尿素氮和Ccr。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0软件分析数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比 观察组与对照组相比临床总有效率较高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组炎症因子水平对比 两组患者治疗前TNF-α、IL-6及hs-CRP相比无统计学差异（P＞0.05）。两组患者治疗后与治疗前相比，TNF-α、IL-6及hs-CRP均降低，观察组治疗后上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组炎症因子水平对比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 例数 治疗节点 TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） hs-CRP（mg/L）对照组 66 治疗前 99.31±20.24 189.76±45.33 2.69±0.41治疗后 67.23±12.55*143.24±25.89* 1.77±0.19*观察组 66 治疗前 98.29±19.88 185.29±41.43 2.71±0.36治疗后 56.78±11.34*#122.06±26.13*# 1.26±0.21*#

2.3 两组血流动力学指标对比 两组患者治疗前MAP、CI、HR、SVRI比较无统计学差异（P＞0.05）。两组患者治疗后与治疗前相比，MAP升高，CI降低，HR降低，SVRI升高，观察组治疗后上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血流动力学指标对比（±s）

表3 两组血流动力学指标对比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

SVRI（s·L·m2）对照组 66 治疗前 64.12±14.02 4.81±0.05 114.35±16.21 64.58±13.24治疗后 83.90±11.98*4.57±1.02* 98.99±9.76* 87.09±12.76*观察组 66 治疗前 65.09±13.21 4.79±0.07 115.27±15.77 65.03±12.98治疗后 93.78±8.99*#4.09±0.56*# 90.76±8.54*#101.21±15.87*#组别 例数 治疗节点MAP（mmHg）CI（min/m2）HR（次/min）

2.4 两组KIM-1及NGAL表达水平对比 两组患者治疗前相比，KIM-1及NGAL表达水平无统计学差异（P＞0.05）。两组患者治疗后与治疗前相比，KIM-1及NGAL表达水平均降低，观察组治疗后上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

表4 两组KIM-1及NGAL表达水平对比（±s）

表4 两组KIM-1及NGAL表达水平对比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

例数 治疗节点 KIM-1 NGAL 66 治疗前 0.56±0.15 0.45±0.05治疗后 0.34±0.20* 0.18±0.06*观察组 66 治疗前 0.56±0.15 0.47±0.08治疗后 0.08±0.01*# 0.06±0.02*#

2.5 两组治疗前后Scr、尿素氮和Ccr对比 两组患者治疗前相比，Scr、尿素氮和Ccr表达水平无统计学差异（P＞0.05）。两组患者治疗后与治疗前相比，Scr降低，尿素氮降低，Ccr升高，观察组治疗后上述指标改善更加显著，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 5。

2.6 两组APACHE Ⅱ评分对比 两组治疗前相比，APACHE Ⅱ评分无统计学差异（P＞0.05）。两组治疗后与治疗前相比，APACHE Ⅱ评分降低，观察组治疗后APACHE Ⅱ评分更低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 6。

表5 两组治疗前后Scr、尿素氮和Ccr对比（±s）

表5 两组治疗前后Scr、尿素氮和Ccr对比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

Ccr（mL/min）对照组 66 治疗前 29.12± 3.12 6.61±1.68 52.67±4.23治疗后 20.12±11.29* 5.51±1.27* 58.31±4.67*观察组 66 治疗前 30.09±13.22 6.62±1.66 53.11±4.17治疗后 15.21± 8.11*# 4.81±1.31*#62.15±5.10*#组别 例数 治节疗点Scr（μmol/L）尿素氮（mmol/L）

表6 两组APACHE Ⅱ评分对比（±s） 分

表6 两组APACHE Ⅱ评分对比（±s） 分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

例数 治疗节点 APACHE Ⅱ66 治疗前 23.01±2.92治疗后 18.73±2.65*66 治疗前 23.12±3.02治疗后 12.76±2.98*#

2.7 两组住院时间及病死率对比 观察组与对照组相比，住院时间及病死率降低无统计学差异（P＞0.05）。见表7。

表7 两组住院时间及病死率对比

3 讨论

3.1 急性肾损伤的发病特征及背景研究 近年来随着医学研究的不断深入，加强了对急性肾损伤的相关研究，发现该疾病的发病率较高，呈现出上升的趋势，且在重症医学科中最为常见[8]。结合以往研究资料显示，急性肾损伤在发病期间存在着较为严重的机体应激反应，同时还存在着较强的过度激化作用，这就导致了炎症介质大量的释放，而当机体存在于炎症反应状态时则容易对肾脏内皮细胞造成损伤[9]。因此，在对该疾病进行治疗时，需要对原发病给予积极的重视，而对于严重的病例则需要给予透析或者血液净化治疗，以取得较好的目的。有研究报道指出，将连续性血液净化技术应用于急性肾衰竭的治疗过程中，能够取得较好的效果，且此种治疗手段在急性肾损伤及危重病领域中取得了迅速发展[10]。分析其作用机制在于通过利用其独特的容量平衡控制系统和血泵驱动血液循环作为主要的途径，有效地将急性肾损伤患者体内多种炎性介质及有毒有害物质给予快速的清除，从而达到调节机体免疫紊乱状态、稳定机体内环境的目的，以获得更好的临床效果[11-13]。

3.2 连续性血液净化治疗急性肾损伤的作用机制连续性血液净化主要发挥了以下几点作用机制：1）连续性血液净化通过发挥吸附和滤过的机制，将血浆中存在的可溶性炎性介质、心肌抑制因子[14]以及血循环中存在的毒素给予有效清除[15]。2）对凝血系统和炎症系统的相互作用进行了有效的抑制，从而对炎症级联反应给予了有效的阻断，避免进一步对机体健康造成不良的影响与威胁[16]。3）能够帮助减少或者抑制淋巴细胞发生异常凋亡[17-18]。4）帮助改善机体内环境功能紊乱的情况，促进改善组织氧合功能，稳定人体血流动力学指标的稳定性，并帮助重新建立了机体的免疫功能，提高了自身抵抗力[19]。但此种治疗方法单独使用的效果一般，现本院开始在其基础上加用固本泄浊化瘀汤治疗，旨在取得更好的治疗效果。

3.3 固本泄浊化瘀汤治疗急性肾损伤的作用机制及功效 中医研究发现，急性肾损伤属于中医学“关格”“水肿”“癃闭”的范畴，病因非常复杂，病位在肾，病与脾具有密切的相关性，当脾肾亏虚，气化不利，水液运化失常，聚而成痰浊，对气血运行造成了阻碍，加之久病多瘀，呈现出了脾肾虚衰、痰浊瘀血之征，可作为病机的关键所在[20]。癃闭指的是排尿难，尿的量变少，主症当中就有一种是小便不畅。癃闭危且急，膀胱是癃闭发病的部位，和三焦、肾密切相关。关格为呕吐和小便不通畅这两种情形同时存在的病症，和癃闭相比，关格更加危急，如果没有立即抢救则非常容易导致患者的死亡。此时在治疗急性肾损伤时，需要以泄痰浊、化瘀血为主，在治疗时应用固本泄浊化瘀汤治疗能够获得较好的效果。在药方中所使用的黄芪、山药及茯苓具有健脾益气的功效，三药相合，补益先后天之本以固护生命之本。所使用的淫羊藿及仙茅具有化气利水及温补肾阳的功效，所使用的泽泻、车前子及茯苓等具有渗湿泄浊的功效，厚朴具有健脾燥湿、行气化痰、增强祛痰浊之功。另外，配合使用的路路通、郁金以及三棱等具有活血化瘀的功效，诸药联合应用能够充分补益脾肾、化痰浊，共奏健脾补肾的效果。另外，此药方还能够对炎症介质的产生发挥较强的抑制作用，同时具有较强的抗氧化、抗应激、增强造血功能、抑制血小板聚集、延长凝血时间等功效。

3.4 连续性血液净化配合固本泄浊化瘀汤治疗急性肾损伤的疗效及优势 本次研究结果显示，观察组与对照组相比临床总有效率较高，治疗后与治疗前相比TNF-α、IL-6及hs-CRP均降低，MAP升高，CI降低，HR降低，SVRI升高，Scr降低，尿素氮降低，Ccr升高，观察组治疗后上述指标改善更加显著，采用连续性血液净化治疗急性肾损伤的基础上加用固本泄浊化瘀汤治疗能够拮抗炎性细胞因子，降低炎症反应，对氧自由基进行有效的清除，同时改善血液动力学指标。全方通过有机的配伍，共奏健脾益肾、泄浊化湿解毒、活血化瘀之功。另外，两组治疗后与治疗前相比，APACHE Ⅱ评分降低，观察组治疗后APACHE Ⅱ评分更低，可见，此种治疗方法通过改善患者的各项临床症状及表现，包括了倦怠乏力、腰膝酸软、肢体困重、面色晦暗等，更加进一步促进了患者的健康状态恢复。而在从病理结果分析中可见，相比于健康者而言，KIM-1及NGAL的表达水平在急性肾损伤患者中呈现出了较高的表达水平，因此，对此指标进行观察，具有比较高的临床意义。其中NGAL作为载脂蛋白家族当中的一员，通常认为NGAL的表达可能参与了免疫应答、氧化应激损伤等多种反应，当发生急性肾损伤时，NGAL通常能够呈现出较高的表达水平。而KIM-1作为肾脏近曲小管上皮细胞中的一种跨膜糖蛋白，在正常状态下，该物质通常可在肝脏以及肾脏中呈现出微量的表达水平，但在受到损伤之后，近曲小管上皮细胞中则开始呈现出了较强的表达水平，这就对上皮细胞的黏附产生了较强的促进作用，同时也可表现出，当随着肾损伤的不断加重，KIM-1的表达呈现出了更高的水平。结合本次结果显示，采用连续性血液净化治疗急性肾损伤的基础上加用固本泄浊化瘀汤能够更加显著降低Scr、KIM-1及NGAL的水平，从侧面反映出了此种治疗方法的临床优势性。

综上所述，采用连续性血液净化治疗急性肾损伤的基础上加用固本泄浊化瘀汤治疗能够获得较好的临床疗效，减少炎症反应，改善各指标的表达水平，降低病死率，获得更好的治疗结局，但由于本次研究样本量有限，可通过进一步扩大样本量，从而获得更加精确的结论，提高脓毒症患者的预后生活质量。