68例嗜铬细胞瘤和副神经节瘤患者临床特点分析

王新宇,王梦琳,王 浩△

(1.河南大学人民医院高血压科，郑州 450003；2.河南省人民医院高血压科，郑州 450003)

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)是血管儿茶酚胺分泌性肿瘤，来源于肾上腺(嗜铬细胞瘤)和肾上腺外(副神经节瘤)的交感神经源性肿瘤， PPGL较为罕见，年发病率为1/300 000，其中20%为儿童及青少年[1]。普通门诊成人高血压患者中PPGL患病率为0.2%～0.6%[2]，而儿童高血压患者PPGL患病率更高，约为1.7%[3]，生前未诊断而在尸检中的发现，发病率为 0.05%～0.10%[4]。有研究[5-6]发现，儿童遗传性、肾上腺外、多灶性、转移性和复发性PPGL患病率均明显高于成人，PPGL女性发生率常常高于男性。PPGL有临床表现较为多样，SOLTANI等[7]曾搜集1960—2014年MEDLINE的数据，发现嗜铬细胞瘤最普遍的症状和体征为高血压(80.7%)，其次为头痛(60.4%)、心悸(59.3%)和出汗(52.4%)。一些患者表现出严重的焦虑、紧张，少数人可出现其他症状，如白细胞增多、腹痛、恶心、呕吐等消化道症状；脑卒中、癫痫、脑血管痉挛等神经系统症状；心源性休克、急性肺水肿、心律失常、心肌损害等心血管系统症状。有些患者在原有高血压的基础上，还出现不明原因的直立性低血压(23%～50%)，为嗜铬细胞瘤的诊断提供了重要线索。除此之外，PPGL也可引起代谢异常，包括高血糖、乳酸酸中毒和体质量减轻[5]。诊断PPGL包括定性诊断及定位诊断,目前常见的定性诊断有尿香草扁桃酸(VMA)、3-甲氧基肾上腺素(metanephrine,MN)、甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine,NMN)及血浆游离儿茶酚胺类物质测定；定位诊断包括传统的影像学检查如彩超、磁共振成像(MRI)及计算机断层扫描成像(CT)。随着医学发展出现了间碘苄胍(MIBG)显像、生长抑素受体(奥曲肽)类似物等功能性成像技术，目前正电子发射层析成像(PET)也是诊断肿瘤等疾病的影像学方法之一。本研究通过总结及分析PPGL的临床特点，为筛查和诊断PPGL提供更多的临床依据，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012年1月—2019年12月于河南省人民医院术后病理诊断为PPGL患者68例，年龄17～77(49.07±12.38)岁，其中男31例，女37例，病程(19.1±1.3)个月。纳入标准：具有典型的临床症状包括阵发性血压升高或持续性高血压，同时伴或不伴“嗜铬细胞瘤三联征”(简称“三联征”)(头痛、心悸、多汗三者同时表现)，NMN<200 ng·L-1，MN<90 ng·L-1的患者。MN、NMN值轻度升高的患者应排除影响因素后重复测定，NMN或MN单项升高3倍以上或两者均升高的患者。排除标准：临床和病理诊断不支持PPGL的肾上腺占位及肾上腺外占位患者。68例患者按照肿瘤位置是否在肾上腺，将其分为嗜铬细胞瘤组61例和副神经节瘤组7例。2组患者年龄、性别等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基本资料比较

1.2 方法

1.2.1 收集资料 从病历系统收集患者的临床表现及血压峰值[包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]，病历均由持有执业医师资格证的本院专科医师完成。

1.2.2 检测指标 ①生化检测指标:采集空腹肘静脉血3 mL、晨起清洁中段尿3 mL，采用全自动生化分析仪检测所有研究对象空腹血糖(FPG)、尿常规，其生化值均由专业技术人员操作获得。生化数据根据患者病案号从瑞美生化检测系统或病案室取得。②MN、NMN水平测定：NMN和MN检测采用酶联免疫吸附试验，选用 Rayto 2100C酶标分析仪，试剂由德国 LDN(Labor Diagnostika Nord)公司提供， 正常参考值( LDN 公司提供)：MN<90 ng·L-1， NMN <200 ng·L-1根据制造商的信息，MN和NMN的批内变异系数分别为(7.3%～11.0%)和(7.2%～7.3%)，批间变异系数分别为(9.5%～10.0%)和(6.0%～11.0%)，由高血压科经专业培训合格的护理人员严格按试剂盒说明进行操作。比较MN值、NMN值在患者肿瘤位置及有无症状方面的差异。

1.2.3 评价指标 ①血压。高血压诊断标准：按照《中国高血压防治指南2010》的诊断标准[8]，非同日3 次测量诊室血压,SBP≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)DBP≥90 mmHg。 SBP≥140 mmHg和DBP<90 mmHg为单纯收缩期高血压。 患者既往高血压史,目前正在使用降压药物,即使血压<140/90 mmHg,仍诊断为高血压。②血糖。糖尿病诊断标准：典型糖尿病症状(烦渴多饮、多尿、多食，不明原因的体质量下降)，加随机血糖或静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol·L-1；FPG或静脉血浆葡萄糖≥7.0 mmol·L-1；葡萄糖负荷后2 h血糖，静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol·L-1；无典型糖尿病症状者，需改日复查确诊[9]。

1.2.4 影像学检查 进行肿瘤的影像学检查定位。根据患者病案号在病历系统及病案室收集的详细影像学检查报告。

2 结果

2.1 2组患者临床特点比较 68例患者中有症状患者62例，其中嗜铬细胞瘤56例，副神经节瘤6例。56例嗜铬细胞瘤患者中高血压最常见，包括持续性高血压及持续性高血压伴阵发性加重；除高血压外，伴随症状发生率由高至低依次为头痛、心悸、多汗、头晕、恶心、胸闷、腹痛、低血压，典型“三联征”11例(18.0%)，另5例(8.0%)为无症状嗜铬细胞瘤，即寂静性嗜铬细胞瘤。6例有症状副神经节瘤患者中，高血压5例(71.4%)，伴有典型“三联征”1例(28.6%)；除高血压外，伴随症状发生率由高至低依次为多汗、胸闷、心悸、头痛、头晕、恶心、腹痛、低血压；1例为意外发现的无症状副神经节瘤。2组有无症状、常见临床症状发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 2组患者血压及生化指标比较 副神经节瘤组出现尿蛋白的比例高于嗜铬细胞瘤组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组血压、MN值、NMN值、有无糖尿病比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 2组患者临床特点比较[n(%)]

表3 2组患者血压及生化指标比较

2.3 MN值、NMN值在各分类差异性比较 MN值、NMN值在肿瘤发病位置及有无症状发生比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4-5。

表4 MN值、NMN值在肿瘤发病位置比较

表5 MN值、NMN值在症状方面比较

2.4 影像学检查 PPGL神经节瘤影像学表现相似。68例患者均行CT检查包括16排或64排CT，则多显示为软组织团块或密度不均匀占位；31例行超声检查，其大多表现为低回声实性占位，较少有囊实性占位及不均匀回声；仅8例行MRI检查；3例行131I-MIBG检查明确病变位置，其中1例为后纵隔(左脊柱旁)异位副神经节瘤,2例行奥曲肽受体显像技术明确病变位置及性质。

3 讨论

PPGL起源于嗜铬细胞，通过合成和分泌儿茶酚胺，引起交感神经系统激活出现血压升高等表现，导致心、脑、肾等靶器官损害[10]。因两者发病位置不同，即位于肾上腺髓质称为嗜铬细胞瘤，位于肾上腺外交感神经节称为副神经节瘤。PPGL较为罕见，30～50岁为高发年龄段[6]，本研究发病年龄为(49.07±12.4)岁。

PPGL为儿茶酚胺分泌性肿瘤，由于肾上腺素能受体广泛分布于全身多种组织和细胞,有相关研究[11]报道PPGL患者出现有阵发性高血压(约48%)或持续性高血压(约29%)，而本研究结果显示，虽然高血压为最常见的临床症状，但持续性高血压高于阵发性高血压，可能是由于儿茶酚胺持续不断从肿瘤细胞中分泌，造成血压持续性升高，同时也不排除患者合并原发性高血压可能性，如此忽视了PPGL的存在，从而导致发病时间长。本研究结果显示，病程可达20 a。而阵发性高血压的发作则可能在情绪波动、体位改变时，刺激肿瘤组织产生大量儿茶酚胺所致，因血压升高时表现多样，容易被误诊或漏诊。有研究[12]发现，无症状性嗜铬细胞瘤占嗜铬细胞瘤的21.5%。也有研究[13]表明，约13%的患者可检查偶然发现而引起临床注意，血压正常，而且通常无症状。而本研究中无症状患者6例(8.8%)，可能与个体差异及承受程度有关，主观感觉影响较大，同时也不排除在主管医生书写病历时对患者感觉的主观描述。除高血压外,伴有“三联征”，虽然其有较高的特异性，但症状受个人主观感觉影响较大，故不是所有嗜铬细胞瘤患者均同时出现“三联征”，患者一旦出现典型“三联征”，临床上应重视，注意鉴别及筛查PPGL。除典型“三联征”外，还可伴随其他症状包括头痛、晕厥、胸闷、焦虑、恐慌、腹痛、腹泻、脸色苍白、震颤和体质量减轻，偶发直立性低血压。而本研究结果头痛发生率最高，其次为多汗、心悸，只有11例典型“三联征”，头痛为高血压的非典型临床表现之一，也不排除患者焦虑、睡眠障碍等引起的头痛；6例无症状PPGL患者，其中1例为副神经节瘤，因无明显症状，但仍具有潜在分泌功能，在某些特定情况下，可引发肿瘤突然分泌大量儿茶酚胺而出现血压骤升甚至高血压危象，严重者可造成急性致死性心血管病。

本研究采用酶联免疫试验测定MN、NMN水平，研究表明实验室检查可以通过血浆及尿液中儿茶酚胺(多巴胺DA、去甲肾上腺素、肾上腺素)或其代谢产物(VMA、MN、NMN及肾上腺素代谢产物)明确其机体儿茶酚胺的分泌程度[12]。LENDERS等[16]研究表明，NMN、MN是排除或确诊PPGL最佳的生化检验方法之一，也是诊断肿瘤的第一选择，后又发现儿茶酚胺从肿瘤细胞中释放并持续性地合成甲氧基代谢产物，这些产物的血浆半衰期比儿茶酚胺长，且不受交感神经肾上腺系统激活的影响，因此MN、NMN对嗜铬细胞瘤诊断的敏感性优于其他检测方法。后有研究提出[16]肿瘤直径与MN、NMN的总血浆浓度或MN、NMN排出量呈强正相关。因PPGL病理学性质相同，而位置不同，推测MN、NMN可能在其肿瘤位置上有差异，而本研究仅选取MN、NMN高于正常值的患者且均为病理学确诊病例，故其反向证明了MN、NMN对PPGL定性诊断效能。本研究中部分PPGL患者无明显临床表现，但其MN、NMN值仍高于正常水平。通过比较MN、NMN在有无症状是否存在差异结果推测，其MN、NMN水平无明显差异，寂静性嗜铬细胞瘤同样释放过多的儿茶酚胺，儿茶酚胺对不同的儿茶酚胺受体有不同的作用。有研究[7]指出，去甲肾上腺素介导的α受体刺激导致血管收缩，而肾上腺素刺激β2受体导致血管舒张，而产生多巴胺的肿瘤常表现为血压正常，但不排除与个体主观感觉差异有关。因总体样本较少，无法较为准确地评估两者之间MN、NMN的差异性，应增加样本量减少误差偏倚。

本研究发现副神经节瘤更易出现尿蛋白，故选自患者初诊时尿常规检验结果。不排除患者合并原发性高血压，长期对肾脏造成的靶器官损害，或PPGL出现的阵发性血压升高，长期未引起患者在意而造成。

嗜铬细胞瘤的诊断和治疗关键取决于肿瘤的定位，传统的影像学方法包括超声、CT、MRI及MIBG。CT诊断肾上腺嗜铬细胞瘤敏感性达93%～100%，副神经节瘤的敏感度偏低；MRI与CT在诊断嗜铬细胞瘤敏感性相当，而对副神经节瘤，MRI敏感性高于CT。然而两种成像方法的特异性不高[18-19]。本研究中68例患者均进行CT检查，多显示为软组织团块或密度不均匀占位，6例无症状患者均为体检时CT检查发现肿瘤占位，进而及时发现肿瘤，降低了PPGL的漏诊率。有研究[20]表明MIBG具有较高的特异性(95%～100%)，有助于诊断副神经节瘤，但因其摄取过程被药物所抑制，可出现假阴性结果。本研究均为术后病理确诊，已排除药物及其他因素引起的MN、NMN的升高。本研究中3例行131I-MIBG检查在明确病变位置的同时确诊肿瘤性质为嗜铬细胞瘤，与术后病理结果一致。既往本院医学影像技术设备及试剂的引进受限，PET-CT检查费用高，仅有少数患者行MRI、MIBG及PET-CT，且目前奥曲肽受体显像技术还未完全发展成熟，敏感性较低，故样本数据较少，无法进行一一对比。

综上所述，PPGL临床表现多样，病程长，少数表现为无症状，仅靠临床症状诊断PPGL较为困难。本研究中68例患者血MN、NMN水平均高于正常值，作为嗜铬细胞瘤的一个定性诊断指标有较好的应用价值，为避免漏诊，对有以上可疑临床特点的患者尤其对无明显症状的PPGL患者，开展MN、NMN的定性检测可降低肾上腺肿瘤漏诊率和误诊率。本研究的不足之处是例数不多，有待今后继续收集病例观察研究。