主动脉瓣生物瓣膜安全性的系统评价与meta分析

曾保起，于树青，陈 瑶，翟 伟，刘 斌，詹思延，孙 凤△

(1. 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 100191； 2. 北京市药品不良反应中心，北京 100024)

外科主动脉瓣置换术(aortic valve replacement，AVR)是治疗主动脉瓣疾病的常用手术方式[1]。全世界每年需要进行AVR的患者超过了20万，大约80%的患者使用生物瓣膜，20%的患者使用机械瓣膜[2-3]。生物瓣膜也称为组织瓣膜，瓣膜的主体用生物组织材料制成，分为同种瓣膜(如人的主动脉瓣膜、硬脑膜瓣膜)及异种瓣膜(如牛心包瓣膜、猪主动脉瓣膜等)[4]。外科心脏生物瓣膜根据设计又可以分为带支架的生物膜(stented)和无支架的生物瓣膜(stentless)，其中带支架的生物瓣膜最常使用。近些年，传统生物瓣膜的使用人数逐渐增加，尤其是55～65岁的患者[5-7]，小于65岁使用生物瓣膜的患者从2011年的50.1%增长到2015年的65.7%[8]。生物瓣膜的优点是患者不需要终身服用抗凝剂，但缺点是生物瓣膜耐久性存在问题，需要再手术的可能性较高[6]。生物瓣膜的常见生产厂家包括美敦力(Medtronic)、爱德华(Edwards)、圣犹达(St. Jude Medical)等。生物瓣膜植入体内时间较长，其安全性受到药物监督管理部门的重点关注，了解其安全性结局的发生情况有利于不良事件的监测。本研究采用系统综述与meta分析的方法来评估主动脉瓣生物瓣膜远期安全性结局的发生情况。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型：公开发表的评价主动脉瓣生物瓣膜安全性的随机对照临床试验(randomized controlled trials，RCT)、非随机临床试验、队列研究和病例系列研究。限定平均随访时间大于或等于5年。

研究对象：需要进行主动脉瓣膜置换术的患者。

干预措施及对照：采用生物瓣膜进行外科瓣膜置换术，生物瓣膜为异种生物瓣膜(材料包括猪/牛瓣膜、牛心包瓣膜等)， 对照方式不限制，有无对照均纳入。

结局指标：主要结局指标为全因死亡率，包括早期死亡率(置换术后的30 d内或住院期)和晚期死亡率(出院至随访结束)；次要结局指标包括血栓栓塞、脑卒中、大出血、心内膜炎、结构性瓣膜退化(structural valve deterioration，SVD)、非结构性瓣膜退化(non-structural valve deterioration，NSVD)、心脏起搏器(permanent pacemaker，PPM)植入、再手术率。

检索日期及语种：为了符合瓣膜的使用现状，检索日期从2000年1月1日至2019年1月26日，语种限定为中文和英文。

1.2 排除标准

涉及以下任一项的研究即排除：(1)特殊人群的研究(包括孕妇、肾功能衰竭患者、平均年龄小于40岁或大于80岁的患者、感染性心内膜炎的患者)；(2)会议文献；(3)生物瓣膜样本量小于100；(4)只有倾向评分匹配的数据，缺少整体研究队列的数据；(5)合并其他瓣膜置换的患者超过总数的10%，再次进行瓣膜置换术的患者超过总数的10%，或植入同种移植物的患者超过总数的10%；(6)生物瓣膜的型号未说明或混合使用不同型号的瓣膜。

1.3 文献检索策略

系统检索英文数据库(Medline、Embase、Web of Science、the Cochrane Library、CENTRAL、ClinicalTrials.gov)和中文数据库(CNKI、万方、维普、SinoMed)， 检索截止到2019年1月26日。采用主题词与自由词进行检索，中文检索词包括但不限于：生物瓣膜、生物瓣、主动脉瓣置换等；英文检索词包括但不限于：bioprosthetic valve、xenografts、xenograft、heterograft、bioprosthetic heart valve、aortic valve replacement、aorta valve insufficiency、aorta valve stenosis、heart valve diseases等。

按照PICOs原则确定相关检索词，制定检索策略[P：特定的患病人群(patient or population)，即患者或人群；I：干预措施(intervention)，如诊断治疗方法；C：对照措施(comparison/control)，即比较因素；O：结局(outcome)，即干预措施的诊疗效果；S：研究设计方案(study design)]。以CNKI为例，检索式为：(FT=‘生物瓣膜’OR FT=‘生物瓣’OR FT=‘组织瓣’)AND(SU=‘主动脉瓣置换’)AND(FT= ‘安全性’ OR FT = ‘不良反应’ OR FT = ‘不良事件’ OR FT = ‘并发症’ OR FT = ‘后遗症’) NOT (SU = ‘动物实验’ OR SU = ‘研究进展’ OR SU = ‘研究现状’ OR SU = ‘研究综述’)。

1.4 文献筛选与数据提取

由两名研究者独立筛选文献并交叉核对，使用Excel 2010编制资料提取表，同样由两位研究者独立对每一篇符合纳入标准的文献进行资料提取，提取信息包括研究作者、发表时间、研究人群(样本量、年龄、女性比例、合并冠状动脉搭桥手术比例)、研究特点(随访时间、瓣膜植入时间、研究开展中心)、干预措施(生物瓣膜的型号)和结局指标(病死率及各种安全性结局)等。对结果进行交叉核对，如有分歧，通过讨论或咨询第三位评价者解决。

1.5 统计学分析

采用Stata 14.0进行数据处理，计算出各结局的发生率(或发病密度)及95%CI。平均随访时间未说明的，使用其中位数或总的随访人年数除以总随访人数。早期结局计算病死率，晚期结局计算发病密度(发生人数/随访人年)，随访人年未说明的使用随访人数乘以平均随访时间计算。根据瓣膜材质(猪/牛)、设计(有/无支架)和型号进行亚组分析。采用meta回归探讨异质性的来源，绘制“漏斗图”展示潜在的发表偏倚。

1.6 文献质量评价

本研究只涉及率的meta分析，所纳入的研究组均为病例系列。质量评价采用英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)的评价标准，评价指标共8条，满分为8分。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检出相关文献7 031篇，经双人逐层筛选后，最终纳入53篇文献[9-61]，其中4篇文献[9,13,59,61]被分别纳入了两组，因此共57个研究，全部为英文文献，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的特征

所纳入的57个研究发表年份在2001—2019年之间，其中43个研究为有支架瓣膜，13个研究为无支架瓣膜，34个研究使用了猪瓣膜，23个研究使用了牛心包瓣膜。使用的生物瓣膜型号包括12种，其中有支架瓣膜6种(Medtronic Mosaic、Medtronic Hancock、Edwards Perimount、Edwards Porcine、Sorin Mitroflow、SJM Biocor)、无支架瓣膜6种(Medtronic Freestyle Stentless、Sorin Freedom Solo Stentless、SJM Biocor Stentless、SJM Toronto Stentless、Cryolife O’Brien Stentless、Edwards Prima Plus Stentless)。文献质量评价结果显示，整体质量较好，41个研究评分为6～8分，16个研究为4～5分(表1)。

2.3 主要结局指标

2.3.1早期死亡率 51个研究合并的生物瓣膜的早期死亡率为4.96%(95%CI：4.42～5.54)，I2=76.6%。根据材料进行亚组分析，猪瓣膜的早期死亡率为5.06%(95%CI：4.34～5.83，33个研究)，牛心包瓣膜的早期死亡率为4.80%(95%CI：3.96～5.71，18个研究)。根据瓣膜设计进行亚组分析，有支架瓣膜的早期死亡率为5.37%(95%CI：4.76～6.01，39个研究)，无支架瓣膜的早期死亡率为3.48%(95%CI：2.45～4.67，12个研究)，具体见表2。

2.3.2晚期死亡率 54个研究合并的晚期全因死亡率为6.33/100人年(95%CI：5.85～6.84)，I2=96.5%。根据材料进行亚组分析，猪瓣膜的晚期全因死亡率为5.69/100人年(95%CI：5.05～6.41，33个研究)，牛心包瓣膜的晚期全因死亡率为7.29/100人年(95%CI：6.53～8.13，21个研究)。根据设计进行亚组分析，有支架瓣膜的晚期全因死亡率为6.69/100人年(95%CI：6.12～7.30，41个研究)，无支架瓣膜的晚期全因死亡率为5.21/100人年(95%CI：4.43～6.14，13个研究)。根据型号进行亚组分析，晚期全因死亡率较高的前三位为Sorin Mitroflow(7个研究)， Edwards Porcine(7个研究)和SJM Biocor(3个研究)，晚期全因死亡率分别为9.56/100人年(95%CI：8.24～11.10)、7.71/100人年(95%CI：6.06～9.80)和7.12/100人年(95%CI：5.17～9.81)。由于无支架瓣膜纳入数量较少，未进行亚组分析(表2、3)。

2.4 次要结局指标

10个研究合并的脑卒中的发生率为0.74/100人年(95%CI：0.51～1.06)，I2=85.8%；37个研究合并的血栓栓塞的发生率为1.16/100人年(95%CI：0.96～1.40)，I2=93.8%；31个研究合并的大出血的发生率为0.52/100人年(95%CI：0.41～0.65)，I2=85.7%；5个研究合并的PPM植入率为1.08/100人年(95%CI：0.75～1.54)，I2=59.4%；33个研究合并的SVD的发生率为0.73/100人年(95%CI：0.59～0.91)，I2=90.0%；20个研究合并的NSVD的发生率为 0.20/100人年(95%CI：0.13～0.31)，I2=86.4%；34个研究合并的心内膜炎的发生率为0.38/100人年(95%CI： 0.33～0.44)，I2=61.7%；48个研究合并的再手术率为0.77/100人年(95%CI：0.65～0.91)，I2=91.4%；亚组分析的结果见表2和表3。

2.5 meta回归与发表偏倚

对于早期死亡率，meta回归结果显示，患者的平均年龄、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)比例、女性比例不是影响异质性的显著性因素(P>0.05)，漏斗图显示发表偏倚对结果影响的可能性较小。

对于晚期死亡率，单因素和多因素meta回归结果均显示，患者平均年龄是影响研究间异质性的因素(P<0.001)，见图2。对于晚期死亡率，漏斗图存在一定的对称性，Egger检验P=0.317，发表偏倚对结果影响的可能性较小，见图3。

3 讨论

本研究中，有支架的瓣膜与无支架的瓣膜相比，早期死亡率和晚期死亡率较高，但SVD发生率和再手术率较低。猪瓣膜与牛心包瓣膜相比，晚期死亡率较低，但血栓栓塞的发生率较高。根据瓣膜的型号进行亚组分析结果显示，Sorin Mitroflow，Edwards Porcine和SJM Biocor的早期死亡率和晚期死亡率较高，不过Sorin Mitroflow组的患者平均年龄比其他型号的都高。上述结果仅作为风险提示作用，因为不同种类或型号的瓣膜组纳入的患者人群特征有差异。

因植入机械瓣膜的患者长期服用抗凝剂，通常比植入生物瓣膜的患者更容易发生出血；因生物瓣膜容易发生SVD，植入生物瓣膜的患者具有较高的再手术率，可能伴随较差的生存率[62]。SVD(如磨损、破裂、钙化、小叶撕裂等)更容易发生在生物瓣膜，减少瓣膜的使用时间[63]。SVD更容易发生在年轻的患者，因为瓣膜会产生更显著的免疫反应，增加瓣膜的钙化[64-65]。

表1 主动脉瓣生物瓣膜纳入的57个研究组的基本特征

续表

CABG, coronary artery bypass grafting; -, not reported; *, two study groups were included in one publication.

表2 主动脉瓣生物瓣膜meta分析结果

CABG, coronary artery bypass grafting; PPM, permanent pacemaker; SVD, structural valve deterioration; NSVD, non-structural valve deterioration;n, number of study; * The data are presented as incidence rate (95%CI).

表3 有支架生物瓣膜根据型号进行亚组分析的结果

Abbreviations and footnotes as in Table 2.

对于主动脉瓣，欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)/欧洲胸心外科学会(European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)发布的相关指南推荐60岁以下的患者使用机械瓣膜，65岁以上的患者使用生物瓣膜，60～65岁可考虑患者的其他因素和偏好[66]。美国心脏学会(American Heart Association，AHA)/美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)发布的相关指南推荐50岁以下的患者使用机械瓣膜，70岁以上的患者使用生物瓣膜，50～70岁可考虑患者的其他因素和偏好[67]。中国目前还未有心脏瓣膜疾病诊治的相关指南。

近年来，经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)快速发展，适合于患有严重主动脉瓣狭窄，具有中度或重度外科手术风险的患者[68-70]，同时，随着无缝合生物瓣膜(sutureless)的发展，微创的手术方式为高龄和高手术风险患者提供了选择[71]，但是这两种新兴瓣膜的远期结局还有待研究。

本研究存在一定的局限性，首先，不同研究之间的患者特征、瓣膜型号不一致，存在较大的异质性；其次，虽然本研究对瓣膜的型号进行了亚组分析，但由于所纳入研究有限，每一种型号对应的研究人数比较少，结果缺乏稳健性。