围绝经期性激素与类风湿关节炎活动度及炎症因子的关系

项 捷，危 静

(杭州师范大学附属医院体检中心，浙江 杭州 310015)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以炎性滑膜炎为病理特征的自身免疫性疾病，其临床特征以对称性侵蚀性关节炎为主，患者可表现出晨僵、关节受累等症状，且随着疾病进展，RA患者可出现心脏、肾脏、呼吸系统损害[1]。RA目前病因尚不明确，以40～60岁为高发年龄段，其中女性发病率是男性的2～3倍，且女性在绝经前后RA病情活动度也存在明显变化。有学者认为其发病可能与患者性激素相关[2]。RA本身属于免疫介导的慢性炎症反应，其发病过程涉及复杂的免疫炎症调控，血清炎症因子与RA发生、发展关联密切[3]。本研究以围绝经期RA患者为研究对象，通过分析其血清性激素水平与RA疾病活动度、炎症因子的相关性，为临床RA防治提供参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年1月至2019年6月于杭州师范大学附属医院就诊或体检的92例围绝经期RA患者为研究对象，纳入标准：符合RA诊断标准[4]，年龄为45～55岁，伴面部潮红、心悸、潮热等围绝经期表现，绝经年限<1年，配合完成相关检查，对研究知情同意；排除标准：存在垂体瘤、甲亢、卵巢囊肿等其他影响内分泌疾病，伴严重心、肝、肾功能障碍，合并严重创伤、恶性肿瘤、感染性疾病、血液系统疾病等，有子宫、卵巢手术史。将92例围绝经期RA患者设为RA组，平均年龄为(49.84±4.62)岁；RA病程3个月～10年，平均(3.26±0.68)年；活动期患者41例，缓解期患者51例；未停经组54例，停经组38例。另选取同期92例围绝经期健康体检者为对照组，年龄为45～55，平均年龄为(50.28±3.16)岁，其中未停经组59例，停经组33例。

1.2方法

1.2.1性激素及炎症因子的检测

对所有纳入研究的对象均于清晨7∶00至9∶30采集两份空腹静脉血标本，采血量为3～4mL，均以3 000r/min离心(半径10cm)15min，分离血清于-20℃环境下保存待测，一份用于性激素水平检测，一份用于炎症因子水平检测。采用化学发光酶免疫分析法测定血清性激素[雌二醇(estradiol，E2)、睾酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、泌乳素(prolactin，PRL)]水平，试剂盒来自美国Beckman公司，由上海恪敏生物科技有限公司提供，严格按说明书操作；采用酶联免疫吸附试验法检测血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，试剂盒由上海恒远生物科技有限公司提供，严格按说明书操作。

1.2.2 RA活动度的评分

采用28个关节疾病活动度评分(DAS28)方法[5]，计算公式为DAS28=0.56×sqrtTJC+0.28×sqrtSJC+0.7×InESR+0.14×GH，TJC表示压痛关节数，SJC表示肿胀关节数，ESR表示红细胞沉降率，GH表示总体健康评估；DAS28<2.6分为缓解期，≥2.6为活动期，其中2.6～3.2为低活动期，>3.2为中活动期，>5.1为高活动期。

1.3观察指标

①比较围绝经期RA患者(RA组)与对照组性血清激素水平；②比较RA患者中未停经组与停经组血清性激素水平、RA活动度(DAS28得分)、炎症因子水平；③比较RA患者中活动期与缓解期血清性激素水平、炎症因子水平；④采用Pearson相关性探究血清性激素水平与RA活动度、炎症因子水平的相关性。

1.4统计学方法

2结果

2.1 RA组与对照组血清性激素水平的比较

RA组血清E2水平显著低于对照组(P<0.05)，PRL水平显著高于对照组(P<0.05)，但两组的血清T、FSH及LH水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 RA组与对照组血清性激素水平的比较结果Table 1 Comparison of sex hormones levels between RA group and control group

2.2未停经组与停经组血清性激素水平、炎症因子水平及RA活动度的比较

在围绝经期RA患者中，未停经组血清E2水平显著高于停经组(P<0.05)，FSH、LH、CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平及DAS28评分均显著低于停经组(均P<0.05)，见表2。

表2 未停经组与停经组血清性激素水平、炎症因子水平及RA活动度的比较结果Table 2 Comparison of sex hormones levels，RA activity and inflammatory factors levels between non-menopause group and menopause group

2.3活动期组与缓解期组血清性激素水平及炎症因子水平的比较

活动期组患者血清E2水平显著低于缓解期组(P<0.05)，PRL水平显著高于缓解期组(P<0.05)，CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均显著高于缓解期组(均P<0.05)，见表3。

2.4血清性激素水平与RA活动度及炎症因子水平的相关性分析

经Pearson相关性分析显示，血清E2水平与DAS28评分及CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均呈负相关(均P<0.05)，PRL水平与CRP、IL-6水平均呈正相关(均P<0.05)，见表4；且DAS28评分与血清CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相关(r值分别为0.412、0.501、0.473，均P<0.05)。

表3 活动期组与缓解期组血清性激素水平及炎症因子水平的比较结果Table 3 Comparison oflevels of sex hormones and inflammatory factors between RA active phase group and remission group

表4 血清性激素水平与RA活动度及炎症因子水平的相关性分析结果(r)Table 4 Correlation between sex hormones levels and RA activity and inflammatory factors levels(r)

注：*P<0.05，**P<0.01。

3讨论

RA在世界范围内发病率为0.15%～1.10%，且女性发病率明显高于男性，其发病机制尚未完全阐明，多倾向认为与遗传、感染、内分泌因素及免疫紊乱有关，其发生可导致多种临床症状，严重降低了患者的生存质量[6]。目前临床对RA尚无统一根治方法，通常包括药物治疗、一般对症处理和手术治疗，了解与疾病活动度相关因素有利于该病的防治[7]。既往有报道指出，女性在绝经前后最初10年内RA发病率明显上升，RA女性妊娠后、排卵后，关节疼痛、晨僵等症状可明显改善，而产后症状又加重，且口服避孕药或在绝经后进行E2替代疗法均有利于病情缓解，种种迹象表明，RA发生、发展与患者性激素变化存在关联[8]。

3.1围绝经期RA患者性激素水平变化分析

本研究对比围绝经期RA患者与围绝经期正常者发现，RA患者血清E2水平显著低于对照组，而PRL水平显著高于对照组，但两组血清T、FSH及LH水平比较差异均无统计学意义，提示血清E2水平下降、PRL水平上升可能与RA发病有关。E2是女性具有代表意义的雌激素，围绝经期女性血清E2水平显著低于正常女性。既往有证据显示，雌激素能抑制Th1介导的细胞免疫，但可刺激Th2介导的体液免疫[9]。李春等[10]研究发现，围绝经期女性外周血Th1细胞绝对值明显高于正常女性，其认为雌激素水平降低可影响Th1/Th2免疫失衡。在对RA炎性损伤免疫机制的研究中发现，Th1/Th2免疫失衡在RA发病中占重要地位，主要表现为Th1功能亢进[11]。还有报道提示，高水平的E2可参与滑膜成纤维细胞激活，抑制H2O2诱导的细胞凋亡，能促进RA滑膜细胞增生，有利于减轻关节滑膜的损害[12]。上述证据可在一定程度上解释E2水平对RA的影响。近年来，有研究发现PRL在免疫调控中有重要地位，其在系统性红斑狼疮、风湿性疾病等多种自身免疫性疾病中水平均上升，可能的作用机制是在人体单核细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞等免疫细胞内膜上均分布着PRL受体，其中PRL长型和短型受体、IL-2和IL-6等细胞因子受体细胞外区具有结构同源性，PRL可能通过作用于IL-2、IL-6等细胞因子产生免疫调节作用，进而介导自身免疫[13]，可在一定程度上解释本研究中RA组患者血清PRL水平高于对照组的原因。

3.2停经与否对RA患者性激素水平、RA活动度及炎症因子水平的影响

本研究显示，在围绝经期RA患者中，未停经组血清E2水平显著高于停经组，这与停经后卵巢功能衰退更严重有关；而未停经组FSH、LH水平均显著低于停经组，这与E2水平降低后促性腺激素反馈性上升有关。DAS28评分是临床常用于评价RA活动度及RA控制效果的指标，其分值越高，意味着受累关节越多，RA活动性越高[14]。炎症反应是RA的重要病理过程，炎症因子介导的组织损伤、软骨破坏、滑膜炎等在RA发生及进展中占重要地位，其中常见的炎症因子包括CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α等。有报道指出，RA活动性与CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子均呈明显正相关，控制炎症因子水平有望成为RA治疗的新方向[15]。本研究对比未停经组与停经组DAS28评分、炎症因子水平发现，未停经组DAS28评分及血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均显著低于停经组，说明停经组RA活动性更高，这可能与停经组E2水平下降更明显所致的Th1/Th2平衡紊乱有关。有研究发现围绝经期女性的绝经指数越高，血清E2、T等激素水平越低，而IL-1β、IL-18等炎症因子水平越高[16]，一定程度上支持上述结果。

3.3围绝经期RA患者活动期与缓解期性激素和炎症因子的变化及相关性分析

本研究中比较活动期组与缓解期组的性激素水平和炎症因子水平发现，活动期组血清E2水平显著低于缓解期组，PRL水平显著高于缓解期组，且CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均显著高于缓解期组，提示RA活动期E2水平下降、PRL上升更明显，机体炎症反应越强烈。经Pearson相关性分析发现，血清E2水平与CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α及DAS28评分均呈负相关，血清PRL水平与CRP、IL-6均呈正相关，且DAS28评分与血清CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相关，进一步证实了性激素与RA活动性、炎症水平关系密切，提示在临床上，性激素、炎症因子调节或可成为RA治疗的新方向。

综上所述，围绝经期RA患者性激素尤其是血清E2、PRL等均存在明显波动，且与患者疾病活动度、炎症水平相关，调节患者性激素、炎症因子水平或可为RA治疗提供新思路。