新辅助治疗在同时性可切除结直肠癌肝转移患者中的疗效观察

陈卓林 黄 东 龚时文 陈镜塘

1.广东省东莞市人民医院普外科，广东东莞 523059；2.广东省东莞市人民医院肿瘤内科，广东东莞 523059

据统计，我国华南地区结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率及病死率高居第3 位[1]，而20%～25% CRC 首诊合并肝转移瘤[2]。同时性结直肠癌肝转移（colorectal cancer with synchronous liver metastases，sCRLM）的治疗，涉及化疗、手术、射频、介入等，对于直肠癌还涉及放疗，化疗又有新辅助、转化、辅助之分，手术也涉及胃肠道及肝脏，有同期切除、分期切除、切除顺序等问题。可以说sCRLM 是整个外科中最为复杂的疾病之一。对于不可切除的sCRLM，术前新辅助治疗是为了达到转化治疗的目的，其治疗价值已得到广泛认同[3-4]。然而，对于可切除的sCRLM 是否需行新辅助治疗则备受争议。尤其对于我国南方人群的研究尚缺乏。本研究选取我院2017 年3 月～2019 年1 月收治的可切除的sCRLM 患者为研究对象，比较观察新辅助治疗在可切除的sCRLM 患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017 年3 月～2019 年1 月收治的92 例明确诊断为可切除的sCRLM 患者为研究对象，根据不同的治疗方式分为两组，各46 例。新辅助化疗组：术前新辅助化疗后同期切除sCRLM，术后辅助化疗。对照组：同期切除sCRLM，术后行辅助化疗。新辅助化疗组患者男女比例25 ∶21，年龄46 ～73 岁，平均（60.8±12.1）岁，合并2 型糖尿病、心肺系统性疾病或其他内科疾病11 例。对照组患者男女比例27 ∶19，年龄49 ～74 岁，平均（61.3±12.5）岁，合并2 型糖尿病、心肺系统性疾病或其他内科疾病13 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）成年男性、女性，年龄18 ～80 岁；（2）病理证实至少1 处结肠或直肠癌，CT 或MRI 诊断肝转移；（3）术前无局部并发症 （无梗阻、不完全梗阻，无大量活动性出血，无穿孔、脓肿形成，无局部侵犯）；（4）无肝外转移病灶；（5）心、肺、肝、肾和骨髓造血功能满足手术及麻醉要求；（6）所有原发肿瘤及肝转移瘤技术上可达到R0 切除 （肝脏：肿瘤切除后确保残余肝保留正常门静脉、肝动脉及胆道系统，肝左、中、右静脉确保至少一支或以上未受侵犯）；（7）残余肝体积＞30%～40%；（8）肝转移瘤切除后可保留至少2 ～3 肝段（S1 除外）；（9）肝转移瘤数目≤3/5（MRI 证实）；（10）签署知情同意书。

排除标准：（1）局部或播散性腹膜种植转移；（2）原发或继发肿瘤侵犯腹壁和（或）相邻脏器导致无法R0 切除；（3）所有肝转移瘤不能彻底切除；（4）≤2 残余相邻肝段或残肝体积＜30%～40%；（5）不可切除的淋巴结转移；（6）撤回知情同意书（受试者出于任何原因决定撤回知情同意书）；（7）研究者认为继续参加研究不符合受试者的最大受益的任何实验室检查异常或并发症；（8）妊娠；（9）受试者由于成为犯人而被监禁，或由于治疗精神或身体疾病（如传染病）而人身受限，因而失去了自由提供知情同意的能力；（10）剂量调整标准中概括的需要停止研究的毒性；（11）疾病进展（由放射影像学或临床评估来确定病情是否进展）。

1.3 治疗方案

（1）新辅助化疗组：术前新辅助化疗后同期切除sCRLM，术后辅助化疗。①术前新辅助化疗6 程；②同期切除sCRLM；③术后辅助化疗6 程。对照组：同期切除sCRLM，术后行辅助化疗。①同期切除sCRLM；②术后辅助化疗12 程。化疗方案：新辅助化疗及术后辅助化疗方案均使用mFOLFOX6，具体如下：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20050962）85mg/m2静脉滴注2h，第1 天；亚叶酸钙400mg/m2静脉滴注2h，第1 天；5-氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注，第1 天，2400mg/m2化疗泵（美国百特公司）持续泵入48h，每2 周重复1 次。化疗期间，连续监测不良事件，如出现任何给药中断的情况，重新开始用药的时间最长可推迟14d，以便患者从毒性中恢复。根据上一治疗周期给药后出现的不良事件出现严重程度分级（NCI CTCAE v4.0版）和持续时间进行剂量调整。（2）手术：按照标准规范进行全结肠系膜切除（CME），即在直视下连续锐性分离，将脏层筋膜层从壁层分离，获得被脏层筋膜完全包被的整个结肠系膜，保证安全地暴露并结扎供血动脉起始部。肝脏转移瘤遵循整块切除原则，不可进行分块切除，显微镜下肿瘤切缘无癌细胞残留。新辅助化疗组末次新辅助化疗结束至手术间隔时间最少为2 周，最迟不超过4 周；术后辅助化疗时间视患者术后情况在术后4 ～8 周开始。

1.4 观察指标

记录新辅助化疗组患者化疗期间的毒副反应情况，如胃肠道反应、周围神经炎等。观察比较两组患者手术情况（手术时间、术中出血量）、术后恢复情况（术后肛门排气时间）、术后并发症（术后出血、吻合口瘘、胆瘘等）和术后随诊12 个月的肿瘤复发率。

1.5 统计学处理

应用SPSS20.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以（）表示，采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗组不良反应情况

主要有胃肠反应、肝肾功能损害、周围神经炎和骨髓抑制等，经剂量调整和积极治疗后均好转，46 例患者均未出现剂量调整标准中概括的需要停止研究的毒性反应。见表1。

表1 46例新辅助化疗组患者化疗不良反应[n（%）]

2.2 两组手术情况及术后恢复情况比较

两组患者手术时间、术中出血量比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。新辅助化疗组患者术后肛门排气时间较对照组长，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组手术情况及术后恢复情况比较

表2 两组手术情况及术后恢复情况比较

组别 n 平均（手mi术n）时间 术（中m出L血）量术时后间肛（门d排）气新辅助化疗组 46 218.65±96.23 372.43±84.13 3.6±0.9对照组 46 232.08±87.65 390.18±90.27 2.6±1.4 t 1.413 2.155 5.015 P 0.237 0.176 0.011

表3 两组并发症情况比较

表4 两组术后复发率比较[n（%）]

2.3 两组并发症情况比较

92 例患者均顺利完成同期切除手术，无围术期死亡病例。新辅助治疗组围术期并发症18 例（占39.1%），对照组围术期并发症8 例（占17.3%）。新辅助治疗组较对照组并发症发生率高（P ＜0.05），特别是感染相关并发症（切口感染，肺部感染、腹腔感染）发生率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组术后复发率比较

两组患者术后随访12 个月，随访期间均无死亡病例。新辅助化疗组9、12 个月内复发率较对照组明显降低，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

3 讨论

研究普遍发现，同时性结直肠癌肝转移患者预后较异时性患者差，而同时性肝转移患者又可分为初始肝肿瘤可切除和不可切除患者。国内外近10 余年来研究发现同时切除肝转移灶及结直肠原发灶是安全可行的，并且减少分期手术未能去除的肿瘤符号，减少患者的二次打击[5]。那么如何确定可切除sCRLM 患者的手术时机非常值得探讨，新辅助治疗是否有必要？可切除sCRLM 患者是否能从新辅助治疗中获益？在我国华南地区，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）病发率居高不下，而肝转移为CRC 患者最主要的死因，临床上同时性肝转移患者并不少见，但其治疗决策却往往使我们难以确定。本研究发现，随访6 个月期间，新辅助治疗组无复发病例，对照组复发1 例；随访9 个月期间，新辅助治疗组复发1 例，对照组复发5 例；随访12 个月期间，新辅助化疗组复发2 例，对照组9 例。新辅助治疗组术后9、12 个月复发率显著低于对照组（P ＜0.05），提示可切除sCRLM 患者能从新辅助治疗中获益，这与Chua 等[6]进行的综述分析结果基本一致。这可能原因是由于新辅助治疗能更早期地开始系统性化疗，对于术前存在的微小转移灶和亚临床病灶的控制更加有效[7-8]。术前新辅助治疗还可以提高治愈性手术切除率，降低复发风险[9]。此外，术前化疗能够减少术中肿瘤细胞种植播散[10]，抑制由于手术作用引发的肿瘤增值刺激[11-12]，并且在损伤肿瘤病灶的血管供应及淋巴管之前，使化疗药物更容易在肿瘤局部达到有效浓度，起到高剂量杀伤作用。

新辅助化疗是否必要存在争论，主要是由于术前化疗对患者可能产生的不良影响。本研究观察中，无术后肝功能衰竭病例和围术期死亡病例，亦未出现新辅助化疗后肿瘤进展为无法切除的情况，提示新辅助化疗对于可切除sCRLM 患者总体上是安全的。同时，我们也观察到，新辅助化疗的毒副作用，主要为Ⅰ～Ⅱ级胃肠反应、周围神经炎、肝肾功能损伤和骨髓抑制作用。虽然这些不良反应经调整药物剂量和积极治疗后都可迅速获得好转，但仍影响了患者术后恢复。本研究显示，新辅助治疗组较对照组并发症发生率，特别是感染相关并发症发生率升高，术后肛门排气时间延长，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。提示新辅助化疗增加了术后并发症发生率，特别是增加了感染病例的发生风险，从而影响了患者的术后恢复速度。我们认为，这主要是与术前化疗所致的肝损伤、骨髓抑制和免疫功能损伤相关。术前化疗可能使患者全身状态变差，耐受性差，进而导致感染病例增多。

5-氟尿嘧啶和奥沙利铂是目前经临床证实的对转移性结直肠癌有效的细胞毒药物，以这两种药物为基础的mFOLFOX6 联合化疗方案是目前临床上应用最广泛的术前化疗方案之一[13-14]。本研究的mFOLFOX6 方案对患者肝损害、骨髓抑制等不良反应及疗效均有影响。因而寻找对可切除sCRLM 更敏感的化疗方案和细胞毒性更轻的化疗药物是今后努力的方向。Karoui 等[15]通过对67 例sCRLM 手术患者的观察，发现术后并发症的发生率与术前化疗周期数呈正相关。因而，新辅助化疗期间，应密切观察患者不同化疗周期中的一般情况及化疗疗效，行多学科讨论制定个性化治疗策略，让患者从新辅助化疗中获得最大受益。

综上所述，新辅助治疗可以有效降低同时性可切除sCRLM 患者近期复发率，但存在增加术后并发症，令患者术后恢复延迟的风险。由于本研究纳入的样本量较少，随访观察时间较短，有待进一步长期观察和后续多中心大样本前瞻性随机对照临床研究，以更好地指导制定可切除sCRLM 患者的治疗策略。