超声Tei 指数评估蒽环类药物对胃癌患者的心功能损害及其与血浆脑钠肽的相关性分析

杨雯 唐海林 欧阳萱艺

胃癌是一种有着较高恶性程度的消化道肿瘤[1]。手术切除是目前治疗胃癌的重要手段，临床常于术后辅以蒽环类药物化疗以提高治疗效果[2]。蒽环类药物属于广谱抗癌药物，其在延长胃癌患者生存时间、减少复发等方面发挥着重要作用[3]。但其具有心脏毒性，对心功能可造成损害，因此准确监测其心脏毒性有着重要临床意义。本研究采用超声Tei 指数评估蒽环类药物对胃癌患者心功能的早期损害情况，并探讨其与血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平的相关性，以期为临床治疗提供有价值的参考信息。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018 年3 月至2019 年10 月本院接受蒽环类药物化疗的43 例胃癌患者（胃癌组），男31 例，女12 例，年龄31～66（54.87±8.59）岁。纳入标准：（1）接受胃癌根治手术；（2）未接受过任何形式的介入治疗及放疗；（3）无转移病灶。同期选取43例健康体检者作为对照组，男30 例，女13 例，年龄32～68（52.84±8.25）岁，经心电图、X 线胸片、实验室检查以及超声心动图检测均提示无心血管疾病。两组间性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。胃癌组患者均于化疗前、化疗3 周期后、化疗6 周期后测定心脏Tei 指数以及血浆BNP 水平。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血浆BNP 水平测定 清晨空腹状态下采集研究对象静脉血12ml，离心20min（3 000r/min），采用酶联免疫吸附试验法测定血浆BNP 水平。

1.2.2 心脏Tei 指数测定 采用美国GE Vivid E9超声诊断仪，配有M5S 探头，频率1.5～4.5MHz。嘱研究对象取左侧卧位，平稳呼吸，同步连接心电图。测量并记录常规超声心动图指标：右心室面积变化分数（area change fraction，FAC），左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。启动组织多普勒成像，分别于二尖瓣环水平左心室侧壁、三尖瓣环水平右心室侧壁放置取样容积，尽量减小取样线与心肌运动方向的夹角，测量并记录等容收缩时间（isovolumic contraction time，ICT）、等容舒张时间（isovolumic relaxation time，IRT）、射血时间（ejection time，ET），Tei 指数=（ICT+IRT）/ET，计算获得左心室Tei 指数、右心室Tei 指数。测量3 次，取平均值。见图1。

图1 心脏Tei 指数测量示意图（ICT：等容收缩时间；ET：射血时间；IRT：等容舒张时间；s'：收缩期运动速度；e'：舒张早期运动速度；a'：舒张晚期运动速度）

1.3 化疗方案 术后第6 周开始化疗，3 周为1 个周期，3 周期作为1 个疗程。采用ECF-L 联合化疗方案：第1 天按照50mg/m2剂量静脉滴注表柔比星；第1～3 天分别按照600mg/m2剂量静脉滴注氟尿嘧啶，按照200mg/m2剂量静脉滴注亚叶酸钙，按照20mg/m2剂量静脉滴注顺铂。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0 统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆BNP 水平比较 胃癌组患者化疗3周期后的血浆BNP 水平为（247.95±68.95）ng/L，明显高于化疗前（70.56±11.07）ng/L，差异有统计学意义（t=16.657，P＜0.05）。胃癌组患者化疗6 周期后的血浆BNP 水平为（476.65±88.96）ng/L，高于化疗前以及化疗3 周期后，差异均有统计学意义（t=29.705、13.324，均P＜0.05）。胃癌组患者化疗3、6周期BNP 水平均高于对照组（72.22±10.22）ng/L，差异均有统计学意义（t=16.532、29.617，均P＜0.05）。胃癌组化疗前BNP 水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组心脏Tei 指数比较 见表2。

由表2 可见，胃癌组患者化疗3 周期后的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数明显大于化疗前，差异均有统计学意义（t=12.268、12.418，均P＜0.05）；胃癌组患者化疗6 周期后的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数明显大于化疗前以及化疗3 周期后，差异均有统计学意义（t左心室=31.870、16.403，t右心室=29.390、16.850，均P＜0.05）。胃癌组患者化疗3、6 周期的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数均大于对照组，差异有统计学意义（t左心室=11.117、29.169，t右心室=11.355、27.804，均P＜0.05）；胃癌组患者化疗前左心室Tei指数、右心室Tei 指数与对照组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。胃癌组患者化疗前、化疗3 周期后及化疗6 周期后的右心室FAC、LVEF 与对照组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 Tei 指数与血浆BNP 水平相关性 化疗3 周期后的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数均与血浆BNP 水平呈正相关（r=0.731、0.716，P＜0.01）；化疗6周期后的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数与血浆BNP 水平呈正相关（r=0.779、0.754，P＜0.01）。

表2 两组心脏Tei 指数比较

3 讨论

胃癌作为一种常见消化道肿瘤，其恶性程度、死亡率以及术后复发率较高，临床为提高疗效，术后常采用蒽环类药物行辅助化疗[4]。蒽环类药物是一类广谱抗肿瘤药物，临床疗效确切，但存在心肌毒性，其对心肌功能损害是多方面的，早期轻微的心肌功能损害若能给予合理治疗通常可恢复，而严重的心肌功能受损可导致心功能不全，心脏不良事件发生，甚至死亡[5-6]。因此，寻找有效手段监测蒽环类药物对心肌功能的早期损害，有助于临床及时调整治疗方案。

Tei 指数又称为心肌综合指数，是心室ICT 与IRT 之和除以ET 所获得的比值，当心功能下降时，Tei 指数增大。Tei 指数具有测量简便，准确性高、重复性好等优点，同时不受心律、心脏前后负荷、心室几何形态等因素影响，是一项能准确反映心脏整体功能状态的超声心动图指标[7]。大量研究显示Tei 指数与心导管所获得的心功能参数具有良好相关性[8]。本研究结果中，胃癌组患者化疗3 周期后的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数明显大于对照组、化疗前，而胃癌组患者化疗6 周期后的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数明显大于对照组、化疗前以及化疗3周期后，证实了Tei 指数是一项能无创性评估心功能的有效影像学方法。同时提示Tei 指数可作为监测蒽环类药物对心功能早期损害的敏感指标。本研究结果中，胃癌组患者化疗前、化疗3 周期后及化疗6 周期后的LVEF、右心室FAC 与对照组比较差异均无统计学意义，提示常规超声心动图指标难以有效反映蒽环类药物对心功能的早期损害，不适用于早期监测蒽环类药物的心脏毒性。原因可能是蒽环类药物对心肌功能的损害主要发生于化疗开始后1年内，且多数患者心肌功能受损程度较轻微，属于亚临床期，此时常规超声心动图指标常处于正常范围内[9]；同时常规超声心动图指标易受心率、前后负荷、心肌“拖带”效应以及角度依赖等因素影响，使其对心功能轻微变化的反映缺乏敏感性，不利于早期反映蒽环类药物对心功能的早期损害。

BNP 是一种具有舒张血管、利尿排钠等生物活性作用的多肽，主要由心肌细胞合成分泌，参与了血液循环系统的病理生理调节过程，当心功能受损时BNP 将大量合成并分泌入血，引起血浆BNP 水平升高[10]。大量研究显示BNP 能够较好地反映心脏负荷变化以及心功能受损程度，是评估心脏重塑、心功能受损的敏感指标之一[11]。本研究结果中，胃癌组患者化疗3 周期后的血浆BNP 水平明显大于对照组、化疗前，而胃癌组患者化疗6 周期后的血浆BNP 水平明显大于对照组、化疗前以及化疗3 周期后，提示血浆BNP 水平可作为监测蒽环类药物对心功能早期损害的有效指标。原因可能是一方面蒽环类药物可诱发机体产生大量自由基[12-13]，妨碍了心肌正常代谢而发生变性坏死，另一方面蒽环类药物可与心肌细胞内的游离Fe3+结合，形成的蒽环-铁螯合物能导致心肌细胞膜发生过度氧化，继而导致心肌功能受损，最终心肌大量合成BNP 并分泌入血，引起血浆BNP 水平上升。本研究结果中，化疗3 周期后及6 周期后的左心室Tei 指数、右心室Tei 指数均与血浆BNP 水平呈正相关，说明Tei 指数和血浆BNP 水平在监测蒽环类药物对心功能损害方面具有较好的一致性和协同性。随着心功能受损程度的加重，心肌细胞合成分泌BNP 增加，血浆BNP 水平上升，Tei指数随之增大。

综上所述，超声Tei 指数能有效反映蒽环类药物对胃癌患者心功能的早期损害，并与血浆BNP 水平具有较好相关性，有助于指导临床用药，可为临床及时制定及调整化疗方案提供有价值的参考。