艾瑞昔布片联合加巴喷丁用于膝关节骨性关节炎病人镇痛研究*

徐清榜 郑小岚 陈永兵 毛朝琴

（华中科技大学同济医学院附属协和医院1 疼痛科；2 康复科，武汉，430032；3 武汉市第五人民医院消化内科，武汉430050；4 中国人民解放军95106 部队卫生所，长沙，410119）

膝关节骨性关节炎 (knee osteoarthritis, KOA) 是老年人关节炎中最常见的一种滑膜关节的退行性病变，常见的症状为关节疼痛、肿胀、关节积液等，进展后期会出现关节变形、功能受限，严重时可致残，而疼痛极大影响病人的生活质量及功能[1,2]，因此有效治疗KOA 疼痛对提高生活质量及改善功能具有非常重要的意义。

疼痛是KOA 病人最常见的临床表现，目前普遍认为其疼痛机制是伤害感受性疼痛，然而研究表明KOA 疼痛不但有伤害感受性疼痛，也有神经病理性疼痛参与[3]。神经病理性疼痛机制尚不明确，基础研究表明可能与局部损伤或者炎症导致外周神经破坏，也可能与外周及中枢敏化机制有关。同时采取不同的神经病理性疼痛评估量表进行评估是否KOA 病人有神经病理性疼痛，研究发现26.7%～66.7%KOA 病人表现神经病理性疼痛，表明神经病理性疼痛机制可能参与了KOA 疼痛[4]。但国内尚无此类研究。理解KOA 的神经病理性疼痛机制对于选择合适的药物治疗具有重要意义。加巴喷丁作为钙离子通道调节剂在治疗神经病理性疼痛近年来被国际疼痛学会 (International Association for the Study of Pain, IASP)药物治疗指南推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物[5]，但在KOA 的疼痛治疗中尚无报道。

本研究旨在通过评价艾瑞昔布片联合加巴喷丁胶囊治疗KOA 疼痛病人效果及安全性，推测KOA疼痛机制涉及伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛，为该疾病的治疗提供新的思路和方法。

方 法

1.一般资料

本研究已获华中科技大学同济医学院批准，并与病人及家属签署知情同意书。自2016 年8 月至2017 年5 月选择我科符合标准的单侧KOA 病人，男24 例，女72 例，年龄41～80 岁。因病人未能按治疗方案进行以及种种原因共导致病例缺失22 例，其中因电话导致失访者12 例，自行改变药物剂量及治疗方式者10 例，最终74 例病人录入该项研究。所有病人均行神经病理性疼痛筛查量表 (6-item questionnaire, ID Pain)评价，按区组随机法分为3 组：加巴喷丁胶囊组26 例（G 组）；艾瑞昔布片组23 例（I 组）；艾瑞昔布片+加巴喷丁胶囊组25 例（C 组）。本研究采用单盲法进行研究。

纳入标准：（1）符合美国风湿病学会制定的膝骨关节炎诊断标准[6]：①近1 个月大多数时间有膝痛；②有骨摩擦音；③晨僵≤30 min；④年龄大于38 岁；⑤有骨性膨大。满足①+②+③+④条、①+②+⑤条或①+④+⑤条者可诊断KOA；（2）病程时间≥1 月；（3）基础治疗后视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分≥4。

排除标准：①有类风湿及痛风性关节炎等继发性关节炎；②经过手术治疗的；③有神经学病变；④视觉功能障碍；⑤头晕眼花；⑥有艾瑞昔布禁忌证：有生育要求的妇女、已知对本品或其他昔布类药物及磺胺过敏的病人、服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的病人，禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG) 围手术疼痛的治疗、有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的病人、有活动性消化道溃疡/出血、或者既往曾复发溃疡/出血的病人及重度心力衰竭病人；⑦有加巴喷丁禁忌证：对加巴喷丁过敏者、哺乳者。

2.方法

G 组加巴喷丁组（江苏恩华药业生产，早、晚各1 次，每次300 mg），I 组艾瑞昔布片组（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，每次100 mg，每日2次，饭后半小时口服），C 组艾瑞昔布片+加巴喷丁（艾瑞昔布片每次100 mg，每日2 次，饭后半小时口服，加巴喷丁睡前口服300 mg），按指南的有效标准剂量分别连续应用4 周。

补救措施：如病人服药后仍感VAS 评分≥4，给予曲马多缓释片（每次50 mg、饭后半小时口服，12 h 一次）。

3.观察指标

（1）VAS 评分：采用10 cm 刻度尺，两端标以0 和10，0 表示无痛，10 表示剧痛，让病人标出其目前疼痛程度的相应位置，根据病人标出的具体位置，得出相应的分值。

（2）ID Pain 量表 ：病人对疼痛病程、程度、分布、类型进行自评的神经病理性疼痛诊断量表，完全由病人自评：前5 个问题回答“是”记+1，最后一个问题为疼痛是否局限于关节，回答“是”记-1，回答“否”不记分；最高分为5，最低为-1。-1～0：基本排除诊断为神经病理性疼痛；1：不完全排除诊断为神经病理性疼痛；2～3：考虑诊断神经病理性疼痛；4～5：高度考虑诊断神经病理性疼痛。

（3）加拿大西安大略省和麦柯玛斯特大学骨关节炎指数量表(Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index,WOMAC) ：目前被公认为是最有效且可靠的评价KOA 严重程度和治疗疗效的工具。包括5 项疼痛及2 项僵硬评分和17项日常活动障碍评分。其中疼痛及僵硬评分用10 cm长的直线，两端标以0 和10，0 表示无痛，10 表示最痛或者僵硬，让病人标出其目前疼痛或僵硬的位置，测量该距离的长度，用以表示疼痛或僵硬的程度。日常活动障碍每项评分：0 分：无；1 分：轻度；2 分：中度；3 分：重度；4 分：极重度。总分评价：＞ 48 分为重度；21～48 为中度；＜ 21为轻度。

其中5 项疼痛评价各10 分（即在平坦的地面上行走时；上楼梯或下楼梯时；晚上，尤其影响睡眠的；坐着或躺着时；挺直身体站立时疼痛；2项僵硬评价各10 分（即早晨起床时僵硬情况有多严重；僵硬状况在以后的时间内；坐、卧或休息之后有多严重）；17 项日常活动障碍评价各4分（即上楼梯、下楼梯、由坐着站起来、站着、向地面弯腰、在平坦的地面上行走、进出小轿车或上下公共汽车、出门购物、穿袜子、从床上站起来、脱掉袜子、躺在床上、进出浴缸、坐着的时候、在卫生间蹲下或起来时、做繁重的家务活、做轻松的家务活时日常生活的难度），分值越高，整体功能越差。

4. 疗效评价

观察各组病人治疗前(T0) VAS、IDpain 和WOMAC 以及治疗后1 周 (T1)、2 周 (T2)、4 周 (T4) VAS 和WOMAC 评分，综合评估临床治疗效果，并观察和记录病人治疗期间出现的并发症及不良反应。

5. 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差 (±SD) 表示，组内比较采用重复测量设计的方差分析，组间比较采用单因素方差分析，三组病人治疗前ID pain 以及不良反应及并发症采用卡方检验crosstabs 过程；P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况：病人的年龄、身高、体重、性别、病程、左/右侧无统计学意义（P ＞ 0.05，见表1）。

2.三组病人治疗前ID pain 量表：三组病人不完全排除诊断为神经病理性疼痛病人分别为23 例(88.5%)、21 例(91.3%)、22 例(88%)，考虑诊断神经病理性疼痛分别为3 例(11.5%)、2 例(8.7%)、3例(12%)，组间差异无明显统计学意义（P ＞ 0.05，见表2）。

3.治疗前、后VAS：治疗前(T0)三组病人VAS 差异无统计学意义(P ＞ 0.05)，三组在T1、T2、T4 时间点VAS 均低于前一时间点(P ＜ 0.05)。I 和C 组在T1、T2、T4 时间点VAS 均低于G组(P ＜ 0.05)，C 组在T2、T4 时间点VAS 均低于I组（P ＜ 0.05，见表3）。

4. 治疗前、后WOMAC： 治疗前(T0)三组病人WOMAC 差异无统计学意义(P ＞ 0.05)。治疗后三组各时间点WOMAC 均低于治疗前，三组WOMAC 在T1、T2、T4 时间点均依次低于前一时间点(P ＜ 0.05)。I 和C 组在T1、T2、T4 时间点WOMAC均低于G 组， C 组在T1、T2、T4 时间点WOMAC均低于I 组（P ＜ 0.05，见表4）。

5. 不良反应及并发症：G 组有2 例不适症状（2例头晕不适）；I 组有3 例消化系统症状（1 例胃部不适感、2 例恶心及呕吐）；C 组有3 例不适症状（2例胃部不适感及1 例头晕不适感）。三组病人治疗后不适感及疼痛尚可忍受，均未采取补救措施。

表1 三组病人一般情况比较(±SD)

表1 三组病人一般情况比较(±SD)

组别 身高(cm) 体重(kg) 年龄（岁） 左/右 男/女 病程（月）G (n = 26) 159.0±5.2 62.0±5.0 67.2±9.3 8/18 5/21 11.6±8.1 I (n = 23) 157.0±4.6 64.5±9.6 62.8±9.2 7/16 8/15 12.2±7.9 C (n = 25) 156.0±3.1 61.4±6.9 64.6±8.7 8/17 10/15 11.2±6.2

表2 三组病人治疗前ID pain 评分量表

表3 三组病人治疗前、后不同时间点VAS (±SD)

表3 三组病人治疗前、后不同时间点VAS (±SD)

#P ＜ 0.05，与前一时间段相比；△P ＜ 0.05，与C 组相比；*P ＜ 0.05，与I 组相比

时间/组别 T0 T1 G (n = 26) 5.5±0.9 3.9±0.9△#* T2 T4 2.9±0.5△#* 1.6±0.6△#* I (n = 23) 5.3±0.9 2.9±0.7# 2.0±0.4△# 0.7±0.8#* C (n = 25) 5.2±1.3 2.8±1.1# 1.2±0.8# 0.3±0.6#

表4 三组病人治疗前、后不同时间点WOMAC (±SD)

表4 三组病人治疗前、后不同时间点WOMAC (±SD)

#P ＜ 0.05，与前一时间段相比；△P ＜ 0.05，与C 组相比；*P ＜ 0.05，与I 组相比

时间/组别 T0 T1 T2 T4 G (n = 26) 58.5±5.6 40.2±3.6△#* 37.5±2.4△#* 33.6±1.8△#* I (n = 23) 56.8±6.5 32.1±2.4 △# 28.2±3.9△# 21.7±2.4△#C (n = 25) 57.2±7.1 26.8±3.1 # 21.7±1.6# 13.7±3.6#

讨 论

在本研究中发现艾瑞昔布或加巴喷丁均可缓解KOA 的疼痛，改善其功能，而艾瑞昔布联合加巴喷丁在缓解疼痛以及改善功能方面，明显优于单一用药组，表明KOA 疼痛机制可能可能涉及伤害感受性疼痛及神经病理性疼痛。

KOA 是一种最常见的进展性、退化性骨关节疾病。目前病因和发病机制不明，其发生发展与体重、生活方式、年龄、性别、遗传等因素相关[1]。KOA的症状个体差异较大，主要症状包括关节疼痛、僵硬、肿胀、功能活动障碍、关节运动时摩擦音等，而临床上该类病人疼痛作为其最常见症状，也是病人最无法忍受，最影响生活质量及功能的症状之一[7,8]。因此，解决病人的疼痛提高生活质量改善膝关节功能成为亟待解决的问题。

最近文献报道[9]认为，KOA 的疼痛除了与膝关节的周围软组织如滑囊、韧带等有关外，也与软骨下骨的神经破坏导致的神经病理性疼痛有关，尤其在晚期KOA 病人。体外动物实验也证实KOA 疼痛表现为神经病理性疼痛主要与上调炎性因子和疼痛介质等机制有关[10]。同时在动物研究中发现，脊髓及脊髓背角小胶质细胞随着病情进展逐渐增殖，表明伤害性疼痛与神经病理性疼痛均参与KOA 的发生以及发展[11]。最近的一项荟萃分析表明，在涉及到8 篇研究中发现使用神经病理性疼痛量表评价KOA 神经病理性发生率为10%～39%，主要与采取的疼痛量表不同、疼痛程度、较长的病程以及心理等因素有关[12]。而在本研究中，选择的病人疼痛程度为中度以上，且病程长于1 个月，同时首次使用ID pain 疼痛量表进行评价。研究发现加巴喷丁组、艾瑞昔布组、艾瑞昔布联合加巴喷丁组不完全排除诊断为神经病理性疼痛病人分别为23 例(88.5%)、21 例(91.3%)、22 例(88%)，考虑诊断神经病理性疼痛分别为3 例(11.5%)、2 例(8.7%)、3 例(12%)，与既往研究结果一致，表明神经病理性疼痛机制参与了KOA 疼痛。

普瑞巴林是一种钙离子通道调节剂，已经被广泛应用与神经病理性疼痛的治疗中。主要通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2δ蛋白，减少Ca2+内流，降低兴奋性递质的释放，从而有效控制神经病理性疼痛，有实验表明其能改善KOA病人的疼痛[13]。但根据国外研究表明在膝关节病人表现为神经病理性疼痛时使用每次25 mg 治疗KOA疼痛[14]，国内无相关规格药物使用，加巴喷丁是通过作用于α2δ亚基，降低谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质的释放，与普瑞巴林有类似的作用机制[15]。加巴喷丁常用有效剂量是每日900～1800 mg，部分病人会出现嗜睡、乏力、头晕不适等症状。在本研究中，大部分病人为老年病人，存在较大跌倒风险，因此减少了次数，避免加巴喷丁不良反应的持续存在导致跌倒风险的增加[16]。因此在单用加巴喷丁时采取了每日2 次，每次0.3 g，联合用药时，担心药物协同作用导致不良反应加大，采取每次0.3 g，睡前服用，在本研究中相对偏低的不良反应可能与采取的小剂量有关。研究中发现加巴喷丁、艾瑞昔布片联合加巴喷丁组治疗膝骨关节炎病人，缓解疼痛，提高生活质量，改善膝关节功能，表明在KOA 疾病的发展过程中均有神经病理性疼痛的参与，为临床治疗KOA 病人提供了新的思路。

综上所述，艾瑞昔布联合应用加巴喷丁可缓解疼痛，改善关节功能，同时表明伤害感受性疼痛及神经病理性疼痛均参与了KOA 疼痛中。