1 例重症肺炎伴肝功能损害早产儿超药品说明书用药监护实践

张 丹，高 羽，谭 婕，杨 佳，王 涵，蔡江晖，周晓玲，吴 波

（电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·四川省成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610091）

嗜麦芽窄食单胞菌为广泛存在于土壤、植物、人和动物体表及医院环境的革兰阴性杆菌[1]，属条件致病菌。中国细菌耐药监测网2012 年至2016 年的资料显示，该菌分离率居非发酵菌第3 位，2016 年在革兰阴性菌中占3.12%[2-6]。每1 万出院人群中有7.1 ～37.7 例受嗜麦芽窄食单胞菌感染，早产儿由于免疫力低下，各种侵入性操作等易引起嗜麦芽窄食单胞菌在内的医院感染[7-8]。由于嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗生素天然耐药，早产儿一旦感染，临床症状常较重，较难控制，早产儿本身可选择的抗感染药物品种局限，若同时伴有其他器官损伤就更给儿科临床医师带来困扰。我院临床药师充分发挥药学专业优势，参与1 例合并肝功能损害早产儿嗜麦芽窄食单胞菌重症肺炎超药品说明书用药监护，治疗全程对患儿用药开展个体化药学监护，并根据监测指标及时调整用药，达到最佳治疗效果的同时，最大限度地降低药物毒副作用，保障患儿用药安全。现报道如下。

1 一般资料

患儿，36+1孕周早产儿，体质量3 kg，出生后Apgar评分1 min 3 分（呼吸、肌张力0 分，心率、喉反射、肤色各扣1 分），5 min 8 分（呼吸、肌张力各扣1 分），10 min 8 分（呼吸、肌张力各扣1 分），出生后因自主呼吸弱、全身青紫、四肢瘫软、心率快、心音低钝、胸壁无起伏，予以窒息复苏后入院。实验室检查指标见表1。入院胸部X线摄片示双侧肺炎，合并新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）可能。入院诊断：1.肺出血；2.新生儿肺炎（重症）；3.呼吸衰竭；4.新生儿缺氧缺血性脑病；5.早产儿（适于胎龄儿）；6.代谢性酸中毒；7.重度窒息；8.败血症（可疑）；9.心肌损害（可疑）；10.应激性高血糖；11.凝血功能障碍。

表1 患儿实验室指标检测结果

2 抗感染用药情况

患儿入院后予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H10960113，规格为每支1.0 g）0.15 g 静脉滴注，每12 h 1 次，连续给药5 d，病情控制欠佳；调整为注射用美罗培南（住友制药＜苏州＞有限公司，国药准字J20140169，规格为每支0.5 g）0.13 g，每8 h 1 次，连续给药11 d，复查胸部X 线摄片仍提示病情进展；入院第16 天血培养示嗜麦芽窄食单胞菌（药物敏感性试验结果提示仅对复方磺胺甲唑、左氧氟沙星和米诺环素敏感）。

药敏试验结果提示，敏感的3 种药物均涉及超药品说明书用药，临床药师评估患儿情况和用药后，建议口服复方磺胺甲唑片[华中药业股份有限公司，国药准字H42022487，规格为每片0.48 g（含磺胺甲唑0.40 g，甲氧苄啶0.08 g）]12 mg（以甲氧苄啶计）、每12 h 1 次，联合头孢哌酮舒巴坦0.15 g 静脉滴注、每8 h 1 次，连续给药8 d，行抗感染治疗的同时补充维生素K；治疗8 d 后，临床监测指标升高，提示风险上升，调整为乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20053161，规格为每支0.5 g）24 mg静脉滴注，每12 h 1 次，连续给药8 d，治疗后患儿体征、实验室指标逐渐好转，血培养结果转阴，胸部X 线摄片示感染较前明显好转，遂停用左氧氟沙星，继续降阶治疗，患儿好转出院。

3 超药品说明书用药建议及监护

3.1 超药品说明书抗感染用药

患儿为早产儿，血培养示嗜麦芽窄食单胞菌感染，药物敏感性试验结果示仅对复方磺胺甲唑、左氧氟沙星和米诺环素敏感，但上述3 药均存在早产儿使用禁忌。复方磺胺甲唑易导致高胆红素血症和新生儿黄疸，2 月龄以下婴儿不推荐使用；左氧氟沙星可引起关节、软骨损伤，禁用于儿童[9-10]；米诺环素可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良，抑制婴幼儿骨骼发育生长，禁用于8 岁以下儿童。临床药师建议首选复方磺胺甲唑，次选左氧氟沙星，不建议选择米诺环素。考虑原因如下：复方磺胺甲唑用药风险主要为与胆红素竞争蛋白结合部位，致游离胆红素水平增高，易出现高胆红素血症和新生儿黄疸。患儿肾功能指标正常，肝酶指标、胆红素水平轻度升高，使用该药后可动态监测胆红素水平，在药物发挥治疗作用的同时又可监控药物风险，属可监控风险，可在严密监控下使用该药。喹诺酮类药物通过阻碍细菌DNA 复制发挥抗菌作用[11-13]，在幼年动物试验中发现可引起关节和软骨损伤[14-15]；左氧氟沙星还可能影响中枢神经系统，导致颅内压升高和中枢神经系统刺激症状，合并其他危险因素时风险更高。患儿合并缺血缺氧性脑病，存在中枢神经系统损伤高危险因素，选择该药可能产生中枢神经系统不良后果，风险难以监控，目前有地区共识用于儿童其他疾病治疗[13-14]，可作为次要选择。米诺环素可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良，抑制婴幼儿骨骼发育生长，同时由于其在体内排泄缓慢，消除半衰期长，易蓄积于甲状腺内，若发生用药过量则无特定解毒剂，用药风险无法监控，因此不推荐选用。

3.2 其他辅助用药

早产儿胆酸分泌少，脂肪消化吸收差，在缺氧缺血、炎性损伤情况下更易发生坏死性小肠结肠炎。当发生严重感染时单纯母乳喂养不能完全补充维生素和微量元素，而抗菌药物大剂量和/或长期使用更会破坏肠道微生态环境，轻者引起腹泻，营养不良，重者导致肠道维生素合成受抑制。因此，在炎症未得到控制的情况下应补充维生素和微量元素，防止因维生素和微量元素缺乏造成器官损害或延长病程。患儿入院后使用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗，该药可能导致凝血障碍和影响肠道维生素合成，因此建议短期补充维生素K1和微量元素。

3.3 转归

经抗感染和支持治疗，患儿出院前复查ALT 56.3 U/L，AST 65.5 U/L，TBiL 50.1 μmol/L，DBiL 39.5 μmol/L，IBiL10.6 μmol/L；炎性指标正常，肺部X 线摄片显示炎症明显减缓，好转出院。

3 结语

儿童作为特殊群体用药选择常受限制[10]，很多药物无儿童临床试验资料或存在对儿童生长发育或器官组织影响，也有很多药物缺乏儿童参考剂量，对早产儿若合并有器官损伤，用药选择范围更窄，超药品说明书用药成为普遍现象，这些都给临床治疗和合理用药带来风险[11]。在该患儿血培养提示所有敏感药物均有使用禁忌情况下，通过对药物作用机理、临床药理、用法用量、药物代谢及危害风险可控性等进行综合风险评估，对敏感药物选择分级，选择相对低风险或可监控风险药物，用药后监测实验室指标及临床体征，并根据变化及时调整治疗药物，对药物治疗风险和疗效给予全程个体化药学监护，保证药效的同时降低患儿用药风险。儿童具有生理特殊性，临床药师在参与药物选择时，应充分评估药物风险，尤其涉及超药品说明书用药时，更要综合评估治疗风险和收益，尽量选择低风险或可控风险治疗药物，在提高疗效的同时降低药物使用风险，保障儿童安全用药。