右美托咪定在肝硬化患者无痛胃镜诊疗中的安全性和有效性

张之翠 李 蓉 李 坪 牛少宁

1.北京市朝阳区双桥医院麻醉科，北京 100024；2.北京市朝阳区双桥医院消化科，北京 100024；3.首都医科大学附属北京地坛医院消化科，北京 100015；4.首都医科大学附属北京地坛医院麻醉科，北京 100015

食管、胃底静脉曲张是肝硬化门静脉高压常见并发症，有调查显示破裂出血发病率可达55.6%[1]。胃镜下治疗食管、胃底静脉曲张是预防食管、胃底静脉曲破裂出血，提高肝硬化患者生存率的有效措施[2]。若胃镜治疗在非麻醉下进行，患者常难以耐受，越来越多的患者要求在麻醉下无痛进行。但是，肝硬化时多种麻醉药物药代动力学和药效动力学改变，选择合理的麻醉药物及组合对患者的手术安全极为重要[3]。右旋美托咪定是一种新型的高选择性、高特异性α2受体激动剂，具有抗焦虑、镇静、镇痛作用，无呼吸抑制且有遗忘性，在静脉麻醉中联合应用可以降低不良反应发生[4-5]。本研究对其在无痛胃镜下治疗肝硬化患者食管胃底静脉曲张的麻醉中应用的适用性、安全性、有效性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为开放性随机对照研究，受试者为北京地坛医院和双桥医院2019 年1 ～9 月需行无痛胃镜下治疗的非急性上消化道出血的肝硬化合并食管胃底静脉曲张患者。本研究经我院医学伦理委员会批准，入选患者均知晓研究方案内容并签署了知情同意书。两医院按相同设计方案分别独立进行。纳入标准：（1）经影像学和病理学证实均为肝炎后肝硬化、门脉高压症、脾功能亢进；（2）无心脑血管疾病及呼吸系统疾病，肾功能无异常；（3）无长期服用镇痛或镇静药物史。排除标准：（1）孕期、哺乳期妇女；（2）有内镜检查禁忌证者；（3）丙泊酚过敏者；（4）严重阻塞性肺部疾病患者；（5）严重鼾症、过度肥胖者；（6）严重心动过缓者；（7）急性上消化道出血者；（8）血红蛋白低于8mg/mL 者。本组共有患者60 例，采用随机数字表法分为右美托咪定观察组（D 组）和对照组（C 组），其中D 组30 例（地坛医院23 例，双桥医院7 例），C 组30 例（地坛医院26 例，双桥医院4 例）。

1.2 方法

所有患者均术前禁食水8h，均未给予术前用药。手术室配备多功能监护仪、氧气、面罩、气管插管及急救药品，入室后左侧卧位于检查床后，给予鼻导管吸氧（3.0L/min），监测血压、心率、血氧饱和度，开放上肢静脉。D 组给予右美托咪定（H20090248，江苏恒瑞医药股份有限公司）0.5μg/kg，加生理盐水配至5mL，单次静脉推注，推注时间 大 于5min，之 后推 注 丙 泊 酚1mg/（kg·min）（J20080023，Fresenius Kabi AB），并同时推注瑞芬太尼（H20030198，宜昌人福药业有限责任公司）0.5μg/（kg·min）；C 组以生理盐水5mL 替代右美托咪定，单次静脉推注，推注时间大于5min，之后推注丙泊酚及瑞芬太尼，与D 组相同。睫毛反射消失后停止给药，开始插入胃镜，检查中如有体动反应，追加丙泊酚20 ～50mg。

1.3 观察指标

记录术前（T0）、用DEX 后（T1）、用丙泊酚后（T2），治疗开始1min（T3）、治疗开始5min（T4）、治疗结束时（T5）、可唤醒时（T6）等7 个时点的血氧饱和度（oxyhemoglobin saturation，SpO2），平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR），并记录丙泊酚初始用量、总用量、胃镜操作时间、可唤醒时间（即停用丙泊酚至能够被唤醒的时间）、术中体动反应。HR 低于50 次/min，SpO2低于92%，定义为低氧血症，MAP 下降幅度大于30%为呼吸循环抑制有临床意义，必要时给予阿托品、麻黄素处理，应用简易呼吸器辅助呼吸。术后持续监护2h。患者清醒后记录患者的不适感觉、是否满意和遗忘程度。内镜操作由具有10 年以上内镜操作经验的内镜科医师施行。

1.4 统计学方法

应用SPSS18.0 软件进行数据处理和分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料组间比较用χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般情况及手术时间、唤醒时间、丙泊酚用量比较

两组患者的一般情况、手术时间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；D 组较C 组的唤醒时间短，丙泊酚用量少，组间比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般情况及手术时间、唤醒时间、丙泊酚用量比较

表2 两组患者不同时间点平均动脉压比较

表2 两组患者不同时间点平均动脉压比较

组别 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 D组 83.8±7.5 81.2±7.4 84.2±8.2 81.2±6.7 78.8±6.8 78.2±6.2 82.5±7.7 C组 82.1±8.6 78.0±6.9 80.5±7.8 80.8±7.1 76.6±5.9 77.0±7.9 80.6±9.3 t 0.831 0.717 1.809 0.187 1.327 0.636 0.879 P 0.409 0.082 0.076 0.852 0.190 0.527 0.383

表3 两组患者不同时间点心率比较

表3 两组患者不同时间点心率比较

组别 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 D组 83.1±11.3 69.1±10.5 70.6±11.3 70.2±12.8 71.9±10.9 70.7±13.1 71.0±10.0 C组 80.9±12.9 72.4±9.0 73.8±15.3 71.4±13.0 72.8±10.3 73.2±10.1 71.5±10.9 t 0.692 0.222 0.911 0.361 0.353 0.840 0.199 P 0.492 0.197 0.366 0.720 0.725 0.404 0.843

表4 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]

2.2 两组患者不同时间点平均动脉压（MAP）、心率（HR）比较

两组患者麻醉过程中的平均动脉压和心率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2 ～ 3。

2.3 两组患者麻醉过程中不良反应发生情况比较

D 组患者在麻醉过程中低氧血症和呃逆发生率较C 组低，差异有统计学意义（P ＜0.05）；而两组间误吸和呛咳的发生情况差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

3 讨论

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化患者死亡的首位原因[6]，胃镜下治疗食管、胃底静脉曲张，是预防其破裂的出血有效措施，可以提高肝硬化患者生存率[7]。本研究显示，胃镜下治疗平均手术时间40min 以上，在不进行麻醉的情况下患者的痛苦较大、难以忍受和配合操作，增加了手术操作难度和风险，因此，多数操作医生和患者希望胃镜诊疗在麻醉下进行。肝功能障碍使多种麻醉药物的药代动力学和药效动力学发生变化，使麻醉药物的药效与一般人群产生差异，麻醉难度增大[3，8]。本组结果提示，在麻醉过程中，D 组（应用右美托咪定，丙泊酚及瑞芬太尼）较C 组（仅应用丙泊酚及瑞芬太尼）自主呼吸更加平稳，呼吸抑制较轻，血氧极少降低，无明显呃逆等可能影响治疗操作的不良反应，丙泊酚用量少，麻醉复苏快，右美托咪定可能在麻醉中发挥了重要作用。

右美托咪定是一种高选择性的新型α2受体激动剂，临床上具有镇静、辅助镇痛作用，单独应用的镇静作用表现为自然睡眠状态，可被唤醒，对呼吸几乎无影响[9-12]。右美托咪定与丙泊酚、瑞芬太尼等麻醉药物联合应用可产生协同作用，增强丙泊酚、瑞芬太尼药物作用效能，减少丙泊酚等药物在麻醉过程中的用药量[13]。有研究证实，右美托咪定与丙泊酚联合应用时可减少20%丙泊酚用量，并且可以产生镇痛作用[14-15]。在本研究中，D 组丙泊酚用药量明显小于C 组，减少约30%。丙泊酚的用药量可能是影响肝硬化患者麻醉复苏时间的主要原因，其在肝内代谢约占90%，虽然存在肝外代谢途径，但有研究证实随着肝功能障碍程度加重，麻醉恢复时间延长[8，16]。可能是由于右美托咪定与丙泊酚、瑞芬太尼的协同作用，减少了丙泊酚应用剂量，对患者呼吸抑制小，患者麻醉后恢复较快，严重低氧血症的发生率下降。右美托咪定激动蓝斑区α2-AR，产生类似自然睡眠的镇静作用，较易被唤醒[17]；还有可能丙泊酚用量减少，一定程度降低了肝硬化患者肝脏负担，使患者麻醉恢复较快[18]。

D 组无呃逆出现，其机制可能是其作用于脊髓后角一级神经元突触前膜及二级神经元突触后膜上的α2受体，激活细胞内第二信使，使钾离子通道开放，细胞膜超极化，抑制细胞内钙离子浓度增加，从而使一级神经元的P 物质释放减少，二级神经元的动作电位难以产生，而在突触处抑制伤害性信息传递[19]。本次呃逆病例较少，有待进一步研究。

镇痛药物瑞芬太尼时-量相关半衰期较短，为3 ～5min，静脉输注后被血液等组织中的非特异性胆碱酯酶快速分解，代谢不受肝肾功能影响[20-21]。瑞芬太尼对麻醉复苏延迟作用较小[22]，本研究未做探讨。

综上所述，右美托咪定辅以丙泊酚和瑞芬太尼的麻醉方案可以更安全、有效的保障肝硬化患者胃镜下预防性治疗食管、胃底静脉曲张手术顺利完成，并且不影响肝硬化肝功能障碍患者麻醉复苏。