NLR和RDW对乙肝肝硬化预后的预测价值

彭华彬， 李淑芹， 李 莎， 周 静， 汪莉萍

徐州医科大学附属医院感染性疾病&肝病科，江苏 徐州 221000

肝硬化是各种慢性肝病进展至肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增殖为组织学特征的病理阶段。在我国，目前引起肝硬化的病因以乙型病毒性肝炎为主。根据疾病进展，肝硬化分为代偿期和失代偿期(出现腹水、消化道出血和肝性脑病)。失代偿期肝硬化是肝病患者的终末期，一旦发展至失代偿期阶段,死亡率明显升高[1]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是血液中的一种炎症反应标志物[2]，既往多项研究[3-4]表明，该指标对多种类型肝病的预后具有预测价值，在Biyik等[5]研究中，NLR对稳定期肝硬化患者12个月、24个月、36个月的死亡率均有较好的预测价值，梁利民等[2]研究显示，NLR可以作为失代偿期乙肝肝硬化患者预后的一个快速评估指标；与NLR相似，红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)也是血常规中的一种新型的炎症相关标志物[6]，近年来多项研究[7-8]表明,RDW与多种肝病的临床预后密切相关，宋怡然等[9]研究表明，RDW可作为肝硬化患者病情进展的重要评估指标之一，也有研究[8]表明，RDW是失代偿期肝硬化患者短期(1个月)死亡的独立预测因子。本文比较NLR和RDW预测住院期间乙肝肝硬化患者预后的价值，从而为临床选择针对性指标进行早期判断预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 研究对象：收集2012年12月至2018年5月就诊并收治于徐州医科大学附属医院感染性疾病&肝病科的393例乙肝肝硬化患者，要求患者住院信息完整。其中男267例，女126例，年龄(50.89±12.36)岁(16～73岁)。乙肝肝硬化的诊断依据2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中乙肝肝硬化的诊断标准[10]：(1)组织学或临床存在肝硬化的证据；(2)病因学明确的乙型肝炎病毒(HBV)感染证据。排除标准：(1)合并其他类型的肝病，如甲肝、丙肝、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、代谢遗传性肝病患者；(2)贫血及糖尿病患者；(3)近期服用阿司匹林、华法林、噻氯吡嗪、氯吡格雷或非类固醇等(可能抑制血小板功能)药物患者；(4)近期使用激素及聚乙干扰素患者；(5)入院前曾输血、使用血浆制品、白蛋白患者；(6)合并恶性肿瘤患者；(7)严重的心、肺、肾、血液、神经系统疾病及精神异常患者。

1.1.2 病例分组：所有乙肝肝硬化患者根据预后分为两组，即好转组与未好转组，基于不同病程分期，即代偿期与失代偿期，分别制定不同的好转标准。代偿期好转组：乏力、纳差、腹部不适、消化不良等症状明显好转；未出现腹水、消化道出血或肝性脑病等并发症；AST、ALT恢复至正常水平；ALB≥35 g/L、TBiL<35 μmol/L、PTA>60%。代偿期患者符合以上全部4项好转标准定义为好转，否则定义为未好转。失代偿期好转组：乏力、纳差、腹胀症状明显好转；黄疽、腹水、肝性脑病体征明显好转；TBiL<81 μmol/L或较基线化验结果下降50%以上、PTA>40%且较基线化验结果升高10%以上。失代偿期患者符合以上全部4项标准者定义为好转，不满足以上条件或者死亡、肝移植者定义为未好转[11]。

1.2 研究方法研究对象均于入院24 h内空腹抽取外周静脉血，采集乙肝肝硬化患者外周静脉血中相关研究指标。本试验共纳入性别、年龄、住院天数等31个单因素预测指标及CTP评分、MELD评分等4个多因素预测模型。在单因素预测指标中，NLR、RDW为主要研究指标，而平均血小板比率(MPR)为次要研究指标，其纳入原因及意义在讨论部分将具体阐述，其余指标为一般研究指标，旨在试验中取对照、参考用。而CTP评分、MELD评分及近年来在其基础上演变而来的MELD-Na、iMELD评分均为预测肝硬化预后的经典多因素评估模型，试验中纳入上述4种评分模型的意义在于在上述相对完善的评估模型的基础上进一步评估NLR、RDW预测肝硬化预后的价值。

2 结果

2.1 研究人群临床特征统计将依据纳入及排除标准筛选出的393例患者进行临床特征(包括基本信息、入院合并症、院内继发相关疾病及血液学指标等)的初步统计，结果如表1所示。

表1 研究人群临床特征统计Tab 1 Statistics of general characteristics of research population

续表1

临床特征数值 K/(mmol/L)3.95±0.54 Cr/(μmol/L)63.10±22.88 CHE/(IU/L)4555(3461.5,6392.5) GLU/(mmol/L)5.48±1.29 CHO/(mmol/L)3.48±1.20 Na/(mmol/L)138.69±5.28 PA/(g/L)0.13±0.06 PTA/%57.50(41.20,73.40) ALB/(g/L)36.60±7.13 RDW/%14.96±2.37 NLR1.93(1.36,2.99) INR1.37±0.27 TBA/(μmol/L)21.10(8.00,48.55) TBiL/(μmol/L)29.80(18.55,107.50) PT/s16.22±3.72 APTT/s36.40(30.75,47.15) MPR0.12(0.08,0.21)

2.2 不同预后患者临床特征比较不同预后患者临床特征比较结果如表2所示，两组患者K、Cr、GLU、CHO、PA经独立样本t检验结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者AST、ALT、AFP、CHE经Mann-WhitneyU检验结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者性别、年龄、住院天数、入院合并脾亢、住院继发合并肝性肾病、住院继发肝性脑病经χ2检验结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者入院合并感染、入院合并消化道出血、治疗过程中并发感染、消化道出血患者数所占比例经χ2检验结果显示，未好转组患者数所占比例均明显高于好转组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者病程分期经χ2检验结果显示，未好转组失代偿期患者所占比例明显高于好转组，差异有统计学意义(P<0.05)。

两组患者血清Na、ALB、RDW、INR、PT、PTA经独立样本t检验结果显示，好转组Na、ALB、PTA均明显高于预后未好转组，好转组RDW、INR、PT均明显低于未好转组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患NLR、TBA、TBiL、APTT、MPR经Mann-WhitneyU检验结果显示，好转组均明显低于未好转组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 不同预后患者临床特征比较

注：ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；AFP：甲胎蛋白；K：血清钾；Cr：肌酐；CHE 胆碱酯酶；CHO：胆固醇；Na：血清钠；GLU：血糖；PA：前白蛋白；PTA：凝血酶原活动度；ALB：白蛋白；PT：凝血酶原时间；RDW：红细胞分布宽度；INR：国际标准化比值；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；TBA：总胆汁酸；TbiL：总胆红素；APTT：活化部分凝血活酶时间；MPR：平均血小板比率。

2.3 影响预后未好转的多因素分析以是否好转为因变量(预后未好转=2，预后好转=1)，单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量(包括病程分期、入院感染、入院消化道出血、院内继发感染、院内继发消化道出血、血清Na、PTA、ALB、RDW、NLR、INR、TBA、TBiL、PT、APTT、MPR)，进行二元Logistic回归分析。结果显示，入院合并感染、入院合并消化道出血、院内继发感染、院内继发消化道出血、PTA、ALB、INR、TBA、TBiL、PT、APTT、MPR在模型中差异均无统计学意义(P>0.05)。NLR、RDW、血清Na及病程分期在模型中差异均有统计学意义(P<0.05)，其中，NLR、RDW、病程分期均为预后无效的独立危险因素，即NLR每增加一个单位，患者发生预后无效的风险将变为原来的1.768倍；RDW每增加一个单位，患者发生预后无效的风险将变为原来的1.498倍；病程分期为失代偿期患者发生预后无效的风险是代偿期患者的2.493倍。血清Na为预后无效的独立保护因素，即血清Na每增加一个单位，患者发生预后无效的风险将变为原来的0.911倍(见表3)。

表3 影响患者预后的Logistic回归分析Tab 3 Logistic regression analysis of patients’ prognosis

2.4 NLR、RDW与CTP、MELD评分的相关性分析相关性分析结果显示，NLR、RDW与CTP、MELD评分均呈正相关(P均<0.001,见图1)。

图1 NLR、RDW与CTP、MELD评分的相关性Fig 1 Correlation analysis of NLR, RDW with CTP and MELD scores

2.5 各指标诊断预后未好转的ROC曲线分析各指标诊断患者预后未好转的ROC曲线分析结果见表4、图2。由ROC曲线分析结果显示，RDW、NLR、CTP评分、MELD评分、MELD-Na评分、iMELD评分、Na预测患者预后的曲线下面积(AUC)分别为0.828、0.745、0.627、0.689、0.731、0.758、0.694(P均<0.05)，说明各指标对患者的预后均有预测价值。各指标对应的AUC从大到小依次排列为：RDW>iMELD>NLR>MELD-Na>Na>MELD评分>CTP评分，说明RDW对乙肝肝硬化患者预后的预测价值最高。

3 讨论

HBV感染是影响人类健康的全球公共卫生问题之一，也是造成我国肝硬化的主要病因。对于HBV感染的肝硬化患者，由于HBV感染的存在，可导致人体免疫功能失调，此时淋巴细胞无法精准分辨正常细胞与非正常细胞，从而引起肝脏产生炎症反应，最终导致肝纤维化甚至肝硬化的发生[12]。肝硬化是一种常见的终末期肝病(end stage of liver disease，ESLD)，晚期肝硬化可被视为炎症综合征的结果，肝硬化一旦进展至该阶段，即可发生多种并发症，影响预后[13]。

表4 各指标诊断患者预后未好转的ROC曲线分析Tab 4 ROC curve analysis of patients with no improvement in prognosis with different indexes

注：*：诊断预后好转。

图2 各指标诊断预后未好转的ROC曲线分析Fig 2 ROC curve analysis of patients with no improvement in prognosis with different indexes

NLR是一种简便易行、重复性高的炎症反应指标，在一定程度上反映了宿主炎症反应与免疫反应的平衡[2]。既往多项研究[14-15]表明，NLR与各型终末期肝病患者的预后密切相关。Biyik等[5]研究发现,NLR是除CTP评分、MELD评分外肝硬化患者死亡的独立预测因素。梁利民等[2]研究发现，NLR≥3.52是预测肝硬化患者1年死亡的独立危险因素。目前为止，NLR与肝硬化病情发展的病理生理机制尚不清楚，也存在较多争议。但大多数研究认为免疫反应在刺激淋巴细胞活化与表达这一环节起到了关键作用。大量炎症介质如IL-6、IL-8等的释放[16]所引起的氧化应激与炎症反应，加之IL-17的趋化作用，使大量储存在肝血窦中的中性粒细胞释放入血，引起外周血中性粒细胞增多。另一方面，慢性肝病带来的机体营养不良等也会导致淋巴细胞合成减少，最终引起NLR增加[2]。本研究发现乙肝肝硬化患者预后未好转组的NLR明显高于好转组，且NLR与CTP评分和MELD评分均呈正相关,说明NLR与乙肝肝硬化患者疾病严重程度相关。多因素分析表明，NLR是预后无效的独立危险因素。

与NLR类似，近年研究中RDW也被发现是一种炎症标志物。目前RDW被认为与急性期C反应蛋白相似，在炎症条件下会升高[17]。这可能与某些炎性细胞因子如TNF-α、IL-6等抑制铁代谢和促红素的产生，导致红细胞合成障碍或促红素活性异常[18]有关；此外，炎症反应所带来的氧化应激也可以通过降低红细胞的存活、损伤红细胞膜等多方面[19]引起RDW相应升高。另外，慢性肝病患者发展至晚期营养物质吸收不良、脾亢等在所难免，这种情况下也会导致无效红细胞生成增加及红细胞破坏增加继而引起RDW升高。刘雪娟等[17]研究显示，在HBV感染者中，RDW可作为评估病情严重程度的一项临床指标。Turcato等[8]研究发现RDW可以独立预测肝硬化患者急性失代偿期30 d死亡率。本研究发现乙肝肝硬化患者预后未好转组的RDW明显高于好转组，RDW与CTP评分和MELD评分均呈正相关，且各指标对应的相关性均高于NLR。多因素分析表明，RDW为预后无效的独立危险因素。将乙肝肝硬化患者按预后是否好转分组，绘制ROC曲线，RDW>NLR(AUC)，提示RDW在预测乙肝肝硬化患者预后方面效果优于NLR，且优于经典评分模型MELD和CTP及在MELD评分基础上演变而来的MELD-Na、iMELD等复合评分模型，提示RDW在乙肝肝硬化预后方面具有较好的预测价值。

平均血小板体积(MPV)和血小板计数(PLT)是反映血小板最重要的两个参数，而MPV与MPR是整合了血小板数量与形态的复合炎症指标[20]。Iida等[21]首次通过横断面回顾性调查证明该指标可能在慢性乙肝和慢性丙肝纤维化中有更好的预测价值。乙肝肝硬化患者由于长期受到HBV感染，机体的免疫功能及骨髓造血功能受到影响，进而引发单核-巨噬细胞系统功能减弱、脾亢、免疫作用导致血小板破坏增多，血象表现为MPV增大，PLT减小。本研究显示，预后好转组与未好转组的MPR差异具有统计学意义(P<0.05)。但多因素分析显示，MPR并不是影响预后的一个独立危险因素，在未来的研究中，需要更多的数据去证实这一结论。

本研究也显示，除RDW、NLR外，多因素分析显示，血清Na是影响预后的独立保护因素，这提示临床医务工作者在病程中应注意患者该项指标的数值波动，谨防低钠血症的出现。此外，入院合并感染、消化道出血及治疗过程中继发感染、消化道出血及病程分期在预后好转组和未好转组的差异均有统计学意义(P<0.05)，这对早期防治相关并发症、延缓病情进展均具有一定的指导意义。

本研究也存在一些不足之处，首先，诊断肝硬化最准确方法是经皮肝穿取病理证实，试验根据患者的临床症状与体征等与指南对应去诊断肝硬化达到诊断要求，但本研究缺乏病理结果进一步证实患者真实存在肝硬化的证据；其次，本研究是较单一中心的回顾性研究，收集病例数相对较少，需要多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证上述预测指标的临床应用价值。未来的研究中可纳入更多血液学中或其他常见易得的预测指标从多角度,在尽可能多的控制影响因素的前提下去评估它们预测乙肝肝硬化预后的临床价值，这些都需要进一步基础或临床的相关研究进行试验和摸索。

综上所述，NLR、RDW数值的变化与乙肝肝硬化患者的预后密切相关，NLR、RDW对乙肝肝硬化患者预后的预测价值通过AUC判定，RDW优于NLR。