替诺福韦酯在乙型肝炎母婴阻断中的合理应用

刘晓丽

[摘要] 目的 探讨替诺福韦酯阻断母婴垂直传播乙肝病毒（HBV）的疗效及安全性。 方法 随机选择2015年12月—2018年12月期间该院妇产科就诊且分娩的乙肝产妇121例，随机分为两组，妊娠中晚期使用替诺福韦酯和替比夫定分别治疗，并评估婴儿HBV感染情况和治疗安全性。结果 监测7个月龄婴儿HBV-DNA及乙肝两对半等指标。替比夫定治疗组HBsAg阳性率（6.77%）及HBV-DNA（5.00%）阳性率均高于使用替诺福韦的抗病毒组（0.00%、0.00%），但组间差异无统计学意义（P>0.05），疗效差异不显著。替诺福韦酯组不良反应发生率0.00%显著低于替比夫定组10.00%，差异有统计学意义（χ2=4.470，P<0.05）。结论 妊娠晚期使用替诺福韦酯或替比夫定均可有效阻断乙肝病毒母婴传播，疗效无明显差别，但替诺福韦酯优于替比夫定，更加可靠安全。

[关键词] 替诺福韦酯;替比夫定;母婴传播;乙型肝炎病毒;疗效;安全性

[Abstract] Objective To study the efficacy and rational application of tenofovir in blocking the vertical maternal-neonatal transmission of hepatitis B virus （HBV）. Methods 121 cases of hepatitis B pregnant women were convenient selected for gynecology and obstetrics from December 2015 to December 2018， and were randomly divided into two groups. Tenofovir and tibivudine were used in the middle and late stages of pregnancy respectively， and the status and safety of HBV infection in infants were assessed. Results The indicators of HBV-DNA and hepatitis B were measured in July infants. The positive rates of HBsAg（6.77 %） and HBV-DNA（5.00 %） in the tibivudine treatment group were higher than those of the antiviral group using tinofovir（0.00%， 0.00%）， but the difference between groups was not statistically significant （P>0.05）. There was no significant difference in efficacy. The incidence of adverse reactions in the tenofovir disoproxil group was 0.00%， which was significantly lower than the 10.00% in the tenbivudine group. The difference was statistically significant （χ2=4.470， P<0.05）. Conclusion The use of tenofovir or tibivudine in late pregnancy can effectively block the mother-to-child transmission of hepatitis B virus. There is no significant difference in curative effect， but tenofovir is superior to tibivudine and is more reliable and safe.

[Key words] Tenofovir; Telbivudine; Hepatitis B virus; Maternal-neonatal transmission;  Curative effect; Safety

我国最常见的肝病是慢性肝炎，而最常见的肝炎类型是乙型病毒性肝炎，治愈率较低，而其发病率偏高。我国乙肝最主要的传播途径是血源性传播，其次是母婴之间的垂直传播，切断母婴传播的有效途径是加强慢性HBV感染孕妇及新生儿的规范化诊治[1]。替诺福韦酯富马酸盐（Tenofovir Disoproxil Fumarate）及替比夫定（Telbivudine）均是妊娠B级药物，常用在孕妇抗乙型肝炎病毒治疗上[2]。研究严格入组标准，随机选取铁岭市中心医院2015年12月―2018年12月期间，在該医院妇产科就诊且分娩的乙肝产妇121例，年龄（28.7±10.3）岁，均为肝功能正常或轻微异常，其中71例HBsAg和HBeAg双阳性及HBV-DNA均大于2.0×106 IU/mL，其中50例未查见HBsAg和HBeAg双阳性，这些研究对象的乙型肝炎病毒DNA均处于5.0×104～2.0×106 IU/mL范围内，随机分为两组，替诺福韦酯组为实验组，替比夫定组为对照组，分别于妊娠中晚期使用替诺福韦酯和替比夫定治疗，并于产后1个月开始评估新生儿是否存在HBV感染情况和治疗安全性。对上述2种妊娠B级药物母婴阻断的安全性和临床疗效进行了研究，现将结果报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

研究对象随机抽取该院妇产科就诊病例共121例，均为足月分娩的慢性乙型肝炎单胎妊娠孕妇，排除多胎妊娠孕妇，随机分为对照组（60例）及治疗组（61例），所有研究對象均为肝功能正常或轻微异常者，其中71例HBsAg和HBeAg双阳性及HBV-DNA均大于2.0×106 IU/mL，其中50例未查见HBsAg和HBeAg双阳性，且HBV-DNA均小于2.0×106 IU/mL，妊娠24～28周后开始抗病毒治疗者121例。对照组60例中，HBV-DNA大于2.0×106 IU/mL者30例，治疗组61例中HBV-DNA大于2.0×106 IU/mL者41例，所有研究对象HBV-DNA均大于5.0×104 IU/mL。患者入组时的一般情况，包括怀孕年龄、病史病程、临床表现等方面两组间差异无统计学意义（P>0.05），样本同质。所有入组患者治疗初所用治疗方法符合伦理学原则，患者或家属均于入院时签署知情同意书。

1.2  方法

治疗组口服替诺福韦酯治疗：富马酸替诺福韦二吡呋酯片（国药准字H20153090，300 mg）口服，300 mg/次，1次/d，持续服药分娩后1个月以上。对照组产妇口服替比夫定治疗：替比夫定片（国药准字H20070028，600 mg）600 mg/次，q.d.，口服至分娩后1个月止。所有入组的新生儿均在在出生后6 h内在大腿前部外侧肌肉肌内注射重组酵母乙型肝炎疫苗20 μg/次;另一侧大腿前部外侧肌肉肌内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）200 IU/次，又分别在婴儿1月龄和6月龄时注射第2～3针乙型肝炎疫苗[10 μg/（0.5 mL·次）]。两组母亲分娩后均继续抗病毒治疗，未予母乳喂养，均无继发感染婴儿可能。

1.3  观察指标

出生后7个月开始，所有入组产妇婴儿的乙型肝炎病毒表面抗体（抗-HBs）和HBsAg阳性率均采用酶联免疫法（ELISA）检测;同时，采用聚合酶链式反应（PCR）仪检测HBV-DNA水平。观察两组新生儿及产妇有无不良反应情况。

1.4  统计方法

研究录得所有数据采用SPSS 20.0统计学软件分析，计量资料均数±标准（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验， P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  产妇婴儿HBV 感染情况

婴儿完成乙型肝炎全程免疫接种1个月后（自娩出7个月始），即胎儿娩出后7月龄开始，每月监测测新生儿HBV-DNA及乙肝两对半，直至1周岁。替比夫定抗病毒组HBV-DNA阳性率（5.00%）、HBsAg阳性率（6.67%），此两项指标均高于使用替诺福韦酯抗病毒组（0.00%，0.00%），组间差异无统计学意义（P>0.05）。两组婴儿均未发现乙肝疫苗免疫无应答者。两组抗病毒治疗组新生儿出生缺陷及生长发育无显著 ，差异无统计学意义（P>0.05）。替诺福韦治疗组抗-HBs阳性率（100.00%）高于对照组（91.67%），组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2  安全性评估

治疗期间，替诺福韦酯抗病毒治疗组孕妇未见明显不良反应，肝功能各项指标稳定，对照组孕妇发生2种不良反应，为肌肉疼痛3例，乳酸酸中毒3例，6例症状均在停药后消失，两组差异有统计学意义（χ2=4.470，P<0.05）;两组新生儿出生时阿氏评分（Apgar）均正常范围，外观均未见畸形，至出生后1周岁，生长发育与同龄儿童相当，未发现有出生缺陷者，未见发育异常，组间差异无统计学意义（P>0.05）。

3  讨论

母婴传播是乙型肝炎病毒（HBV）的重要传播途径，阻断母婴传播途径的有效方法为规范化、标准化、科学化管理慢性HBV感染孕妇和新生儿。依据2017年版《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》，以前常见的母婴垂直传播的临床阻断具体方法是：新生儿出生后6 h后开始接种乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，并在1月龄和6月龄再次注射乙型肝炎疫苗，这种出生后的主、被动免疫相结合，可以有效阻断HBV感染，但新生儿乙型肝炎病毒感染率仍存在;为了彻底阻断乙型肝炎病毒在母婴之间的垂直传播，将乙肝病毒的母婴传播率降低为零，乙肝病毒载量高是影响HBV母婴传播的最关键因素，乙肝病毒脱氧核糖核酸复制水平与乙肝病毒载量的高低呈正相关，作为母婴传播的主要危险因素，降低乙肝病毒载量可减少乙肝病毒脱氧核糖核酸复制水平，有助于阻断乙型肝炎病毒的母婴传播。研究发现，易发生乙型肝炎病毒母婴垂直传播的孕妇HBV-DNA数值>106 IU/mL[3]。2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》建议妊娠B类抗病毒药物（例如替比夫定、替诺福韦、拉米夫定等）主要用于妊娠中后期（≥24周）的孕妇，且HBV-DNA数值>106 IU/mL者才需服用，该类妊娠B类药物可降低孕妇乙肝病毒脱氧核糖核酸复制水平，有效降低胎儿宫内感染乙型肝炎病毒风险[4-5]。为达到提高高病毒载量孕妇的阻断率的目标，采用产后主被动双重免疫与孕后期使用抗病毒药物相配合，可更加有效抑制HBV母婴垂直传播，为了充分保证母婴安全，需慎重选择抗病毒药物[6-7]。通过多年的临床前及临床研究，替诺福韦酯及替比夫定被美国食品药品监督管理局（FDA）列为妊娠B类药物，该类药物可在孕期使用。替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物，在体内形成二磷酸替诺福韦，二磷酸替诺福韦与5-三磷酸脱氧腺苷都能与病毒逆转录酶结合，二磷酸替诺福韦与病毒逆转录酶结合后，可终止病毒脱氧核糖核酸链合成，且二磷酸替诺福韦能够抑制哺乳动物线粒体DNA聚合酶γ、α和β，对于抑制HBV-DNA聚合酶活性有效，可阻断和终结HBV-DNA复制，降低乙肝病毒脱氧核糖核酸复制载量。临床应用和专家共识指出，良好的病毒母婴传播阻断药物主要有替诺福韦酯等，且该药不良反应较少[8]。