黄杨宁及其衍生物的研究进展

(成都师范学院 化学与生命科学学院功能分子研究所，四川 成都 611130)

黄杨宁属于一种孕甾烷类生物碱，以其独有的药理作用，在临床上的应用十分广泛，特别是在治疗冠心病、心绞痛、心律失常等方面具有良好的疗效。同时自身的不足如：水溶性差、安全使用范围较窄，生物利用度较低，也限制其应用范围。因此，围绕黄杨宁的结构修饰进行了大量的研究。

1 黄杨宁衍生物的研究进展

1981年，梁秉文等[1]在对黄杨木进行有效成分的研究，分离提取其有效部位的生物碱成分，经光谱分析鉴定为环常绿黄杨碱D、环原黄杨碱A、环原黄杨碱C、环常绿黄杨碱C等四种生物碱。其中，环常绿黄杨碱D亦称黄杨宁、环维黄杨星D、、黄杨碱，在临床上的应用十分广泛，特别是在治疗冠心病、心绞痛、心律失常等方面具有良好的疗效。但水溶性较差生物利用度不好，以环维黄杨星D为前药进行结构改造，结合药物本身的特点和优势，把具有心脑血管疾病生物活性的结构片段和原料药拼接，以降低原料药物的毒副作用，增加其安全使用范围，增强其药效，合成药效更好的环维黄杨星D衍生物。

2004年，邓兰等[2]对黄杨宁进行了结构修饰。一方面，使黄杨宁结构中的两个氨基成盐，增强原料药的稳定性和水溶性，适用于临床静脉注射；另一方面，在黄杨宁的三个活性官能团(C3位氨基，C20位氨基和C16为羟基)上引入酰基，比如：具有心血管活性的乙酰水杨酸、肉桂酸、阿魏酸等结构，合成部分酰化反应衍生物1，达到增强疗效的作用(图2)。

图1 黄杨宁的结构Fig.1 Structure of cyclovirobuxine D

图2 化合物1的结构式Fig.2 Structure of compounds 1

同年，邓兰等[3]研究人员在黄杨宁结构中引入哌嗪类结构，哌嗪具心血管活性，得到4个含有哌嗪基的黄杨宁衍生物2-3(图3)。该系列衍生物活性经小鼠的抗心律失常实验验证，部分化合物的药效明显强于先导药物黄杨宁。

2005年，邓兰等[4-5]在黄杨宁的结构中引入酰化反应将珀酸酯、磷酸酯以及氨基酸酯等，期望提高生物利用度和降低毒副作用。同时，在其结构修饰中引入氨基酸片段也可改善药物的亲水性和肠道膜亲和性。因此，邓兰等设计合成了7个新型环维黄杨星D的衍生物4-5(图4)。生物活性实验表明，含甲基哌嗪片段的衍生物在抗心律失常的治疗效果较先导物显著增强。

图4 化合物4-5的结构Fig. 4 Structure of compounds 4-5

2006年，邓兰等[6]在C20位氨基上引入含氮片段，以增强抗脂质氧化活性，合成4个新的黄杨宁衍生物6-7(图5)。通过硫代巴比妥酸法测定衍生物的抗脂质氧化活性，实验结果表明部分衍生物的活性明显优于先导物黄杨宁。

图5 化合物6-7的结构Fig. 5 Structure of compounds 6-7

2006年，尹述凡等[7]为提高黄杨宁的生物活性、延长药物在体内的代谢，将磺酰胺基引入黄杨宁的结构中，合成7个磺酰化的黄杨宁衍生物8-9(图6)。其耐缺氧活性实验表明，该系列衍生物都具有比先导物更好的生物活性，其中以2,4,6,-三甲基苯磺酰衍生物活性最好。

图6 化合物8-9的结构Fig.6 Structure of compounds 8-9

同年，尹述凡等[8]在黄杨宁中引入亲水性较强的聚乙二醇片段进行结构修饰，得到一系列衍生物10(图7)。通过水溶性、水接触角以及溶血性实验表明，聚乙二醇化黄杨宁衍生物的亲水性明显优于先导药物，且具有良好的血液相容性。

图7 化合物10的合成Fig.7 Structure of compounds 10

2009年，尹述凡等[9]根据药物构效原理，在黄杨宁利用C20位氨基与C16位羟基的活性，与芳香醛进行缩合反应，生成噁嗪环，以提高药物的疗效，8个新型的黄杨宁衍生物11(图8)。耐缺氧活性实验表明，以对氯苯甲醛和对溴苯甲醛修饰后的黄杨宁衍生物活性优于先导药物。

图8 化合物11的结构Fig.8 Structure of compounds 11

图9 化合物12的结构Fig.9 Structure of compounds 12

2016年，向涛等[10]在尹述凡的工作基础上，以环维黄杨星D为先导化合物，先保护C16位羟基和C20位氨基，然后在C3位氨基引入各类型含杂环的酰胺，合成了7个黄杨宁衍生物12(图9)，并对其结构进行1H NMR，MS和IR表征，检测了相应的耐缺氧生物活性。实验结果表明，衍生物12b能延长小鼠存活时间。同年，该课题组也将该取代基同时引入C3和C16位氨基，得到双取代衍生物，其活性较先导物也更好[11]。

在黄杨宁的衍生物的研究中，部分衍生物较先导药物表现出较好的生物活性和水溶性，但其结果仍不理想，并且在其结构改造的研究中没有对某个活性基团进行定向的修饰改造。因此，对黄杨宁的衍生物需要进一步深入研究，设计合成结构新颖，活性更高，水溶性更好的衍生物仍然具有挑战性。