浅析影响片剂溶出度的主要因素

摘  要：溶出度对片剂质量控制具有突出作用，其影响因素主要有辅料、生产工序、测定条件，针对以上影响因素提出合理化建议。

关键词：片剂;溶出度;影响因素

中图分类号：TQ460.7  文献标识码：A  文章编号：1671-2064（2020）03-0000-00

溶出度是片剂质量控制的重要依据，主要考察药物从片剂中溶出的快慢程度。片剂的药效显著程度与药物溶出度密不可分，片剂在口服给药后经胃肠消化吸收后进入血液，达到一定血药浓度才能产生作用。药物从片剂中释放出并溶于血液的过程即为溶出，在片剂的检验检测中大多考察溶出度这一指标。

由于溶出度对片剂质量控制的突出作用，《药典》中涉及溶出度的检验品种从最初85年版的7个，逐步增加到44个、127个、183个……到《中国药典》2020年版涉及的更多。在近十年的检验检测工作和对溶出度的学习和摸索中发现，影响片剂溶出度的因素大多为辅料、生产工序、测定条件。本文针对实验中各批次苯磺酸氨氯地平分散片溶出的差异情况，对影响其溶出度因素进行可行性分析。

1 辅料的影响

辅料大多性质稳定，在测定主药含量时不产生影响，对药物的溶出度测定无干扰。而在多年的实验中发现，片剂质控指标影响最多的却是辅料，比如作为填充剂的微晶纤维素、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、作为润滑剂的微粉硅胶、作为粘合剂的羟丙甲基纤维素等，不仅影响药物溶出度测定，更妨碍了药效的发挥，因此建议厂家在选择辅料时要仔细斟酌比例用量[1]。

1.1微晶纤维素

微晶纤维素（商品名Avicel）一般作为填充剂或稀释剂，吸水后具有很强的膨胀性，对药用成分容纳性大，水分能快速进入使片剂内部和外部都迅速崩解，当微晶纤维素占1/5时，片剂崩解效果最佳。通常根据微晶纤维素的粒径大小区分不同规格产品，国内对于微晶纤维素利用非常广泛，但产品本身的品种和质量良莠不齐，有待进一步提升。

1.2交联羧甲基纤维素钠

交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellose sodium，CCNa）一般作为崩解剂，它的化学机构中有2/3的羧基成钠盐，是交联化的纤维素羧甲基醚，化合物本身不溶于水，但能吸收大量的水而膨胀，崩解性能好。关于交联羧甲基纤维素钠的用量，理论上用量越大效果越好，但实际由于水的快速渗透作用，崩解时间会相应延长，当其含量超过8%时，不能达到理想崩解效果。

1.3微粉硅胶

微粉硅胶（Aerosil）即二氧化硅，是一种无臭无味的白色无水粉末，一般作为润滑剂或助流剂、抗粘剂，具有很强的吸水、吸油性能。它是一种质轻体积大的触变胶，表面积通常为320m2/g左右。微分硅胶带负电荷，能与对带正电荷的药物作用，通过在表面形成负电膜增强流动性;作为难溶性物质又具备强亲水性，可以借助毛细管作用辅助崩解。微粉硅胶助流剂在作助流剂时可直接压片，性能优良。常用量为0.1%～0.3%。

1.4磷酸氢钙

磷酸氢钙一般作为填充剂或稀释剂，微溶于水且性质稳定，对药物不吸附，能与其他药物配伍使用，制片外观整洁光滑，溶出性能好。

1.5羟丙甲基纤维素

羟丙基甲基纤维素（HPMC）一般作为润湿剂或粘合剂，在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料包上一层亲水性的“膜”，可降低药物的接触角，使药物易于润湿，故能有效地改变片剂的二次崩解，从而显著提高溶出度。

2 生产工序的影响

检验过程中发现生产工序对药物溶出度会产生影响，由于粒度能加快有效药物成分的溶出速度和程度，建议在粉碎及过筛工序中尽可能选择小数目过筛;由于颗粒度直接决定药物的溶出度测定，建议在制粒和整粒工序中控制粘合剂使用量或者缩短制软材的时间[2];由于压片压力过大会影响药物释放，建议在压片工序中控制压片机主压力。

2.1粉碎及过筛

片剂原辅料的粒度，在经过处理后达到一定要求，使主药含量更加均匀，加快有效药物成分的溶出速度和程度。药物重量相等的情况下，粒度越小，表面积越大，溶解越快，药效发挥越显著，小粒度粉末的绝对生物利用度比大粒度粉末高20%。因此，建议在选择工序上尽可能选择小数目过筛。

2.2制粒和整粒

药物质量与颗粒度密切相关，颗粒度决定药物的溶出速度和程度。药物颗粒度与药物本身颗粒的大小、硬度、粘合剂使用量、制软材时间相关。另外，湿法混合制粒比摇摆式制粒机制粒更有明显优势，可以一次完成混合、制软材、分粒等程序，粒度大小均匀、形状相似、外表有光泽，溶出性能一致。

2.3压片

成片的好坏取决于压片、片重和力度的调节，合适的压力会影响骨架片密度，通过比表面积和孔道率变化改变药物释放程度和释放速度。通常而言，加大压力会因减小表面积和孔道率而相应延长水进入片剂的时间，使崩解时间变长。但是加大压力存在临界值，超过临界值后比表面积不再随着压力加大而减小，因此，压片要选择适当的压力达到最好的崩解效果。

3 实验条件的影响

（1）确定合适溶出条件。不同药物在不同溶剂中的溶出情况不同，选择合适的溶出条件能反映出药物的溶出情况，从而判断片剂的质量[3]。

第一，若溶出介质为酸溶液（盐酸、硫酸等），脱气、配制溶液、加入有机溶剂先后顺序均會影响到酸度值，要严格按照顺序进行操作，将水脱气冷却至36℃～38℃后，配置溶液，最后加入有机溶剂。有机溶剂加入量较大时，选择溶出仪要侧重密闭性，减少预热等操作环节，避免有机溶剂过度挥发影响实验结果。第二，若溶出介质为缓冲溶液，pH值调节应严格参照规定规定数值，误差控制在±0.05范围内。其中，不同厂家生产的乙醇或异丙醇等有机溶剂对pH值测定无明显影响;不同来源的纯化水对pH值测定影响明显，会导致样品溶出测定结果偏差;不同品牌的十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温80、三（羟甲基）氨基甲烷等表面活性剂对pH值测定有一定影响，有时会影响结果的判定，不同厂家的表面活性剂使用也是非诺贝特缓释片、非洛地平缓释片溶出度测定中差异的主要来源。

（2）合理设置取样时间。尤其在涉及药物与对照品的溶出度计算中，溶出时间过长会消除样品间的溶出差异性，增强结果的相似度，难以准确反映该药物制剂的溶出评价。

要严格按照《中国药典》或操作规程所规定的时间取样，保证60S内完成6个溶出杯的取样工作，且每个样品30S内完成从取样到滤过的全部流程。实际操作中，若取样量大不能保证顺利完成既定流程，建议使用溶出仪时6个溶出杯样品有间隔地（通常30S～60S）放入介质中，以便取样时间严格符合规范标准。对于缓释控释制剂释放度实验中有多次取样要求的样品，要及时补充溶出介质，确保多次取出溶出介质的体积和小于总体积的1%，必要时需要计算加以校正。

（3）溶出液的过滤与滤膜的吸附。取样过滤中要尽量减少不必要的损失。滤膜在过滤过程中存在吸附饱和，当用同一滤膜过滤一组样品时，容易导致第一个溶出数据测量值偏低。吸附饱和程度高低取决于滤膜的品牌、药物的理化性质，及微粉化处理与否。对于吸附饱和度高的滤膜，可以采用适当方式减少吸附，比如纯化水煮沸1小时、增加初滤液体积、高速离心等。

（4）溶出液的稳定性。实验中要充分考虑到主药在溶出介质中的稳定性，诸如尼莫地平、硝苯地平等光稳定性差的制剂，或硝酸甘油等光稳定性差的制剂，应在取样后立即测定。

（5）使用校正片检查仪器稳定性。溶出度仪校正片在评价溶出度仪性能和实验操作规范上有较大作用，而且能判断溶出度结果偏差来源。溶出仪在保证转速、轴距等各项指标符合溶出度测定标准外，还应定期对性能进行校正，我国目前使用的是水杨酸校正片。值得注意的是，当出现实验异常或结果争议时，为保证实验结果的准确真实，必须用校正片进行校正后再测定，因为校正片能确定仪器的性能、考察实验者实验规范与否，对确定结果误差来源起到极大地辅助作用。建议在进行溶出仪的校正工作后，对溶出杯杯体和杯盖编号配对，确保实验过程中配对使用，以减少实验误差。

（6）溶出方法选择。现行溶出度测定法包括转篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法。实验中发现，当转速一定时，由于片剂与篮网存在摩擦，导致前期溶出转篮法比桨法快;片剂崩解后，由于桨法的搅拌力大，促進颗粒与溶出介质的接触，导致后期溶出桨法比转篮法快。故应结合样品具体情况选择适合的溶出度测定方法，真实的反映片剂的溶出性能。

综上所述，片剂溶出度的影响因素是多方面、深层次的，要结合药物的特性探讨分析，优化生产工艺，标准检验操作，从而使溶出结果更可靠。

参考文献

[1]王莉.瑞格列奈片的处方工艺及溶出度研究[J].北方药学，2016，13（7）：125-126.

[2]闫丽，商萍.片剂溶出度影响因素分析[J].黑龙江医药，2006（5）：379-380.

[3]李凯，樊鑫.不同溶出介质对尼莫地平片剂溶出度的影响[J].宁夏医科大学学报，2014，36（3）：351-353+358.

收稿日期：2020-01-06

作者简介：孙莹（1987—），女，辽宁阜新人，本科，主管药师，研究方向：药物检验、制剂控制。