何氏养巢颗粒治疗肾虚型卵巢储备功能下降的临床观察

章 勤 杨柳青 陈 墨 林 婧 徐若蕙

1.浙江中医药大学附属广兴医院 杭州 310007 2.温州市中西医结合医院

卵巢储备功能（ovarian reserve，OR）是指卵巢皮质区卵泡生长、发育，并形成可受精的卵母细胞的能力，反映女性的生育潜能和生殖内分泌功能[1]。卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）可导致女性生育能力减弱及性激素缺乏，表现为不孕、月经提前、闭经等。DOR到卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是一个逐渐发展的过程。DOR是POF的预警状态，若平时不注意月经改变、不适症状出现等信号，未能早期发现、及时诊治，卵巢功能将进一步衰退，最终导致导致POF。及早评估、诊断和积极干预对改善DOR患者预后意义重大[2]。近年来，DOR发病率逐年增加，且有年轻化趋势，严重影响女性身心健康。DOR在妇科疾病中属于难治性疾病，西医临床尚缺乏针对性强且疗效确切的方法[3]，中医药治疗DOR具有多系统、多环节的整体调节作用，能够照顾个体差异，发挥中医药安全有效的优势和特色，避免西医激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）的一系列弊端[4-5]。何氏养巢方源于有着160多年历史的何氏妇科祖传经验方育麟方，广泛运用于此病的治疗，多年临床应用及研究证实其对DOR效果显著[6-8]。本研究通过观察何氏养巢颗粒治疗DOR的临床疗效，并与西药进行对比，探索中医辨证治疗本病的有效用药。

1 资料和方法

1.1 病例来源 病例来自2016年10月至2019年10月于杭州市中医院妇科门诊就诊并符合DOR诊断及纳入标准的患者110例，按随机数字表法分为对照组55例和治疗组55例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《妇产科学》[9]和《临床诊疗指南 （妇产科学分册）》[10]制定。（1）卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）：10～40U·L-1，或伴FSH/基础黄体生成素（luteinizing hormone，LH）值＞3.0（月经第2～3天测定）；（2）阴道超声确定的窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）＜5个；（3）抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）＜1.1ng·mL-1；（4）临床症状：月经周期、经量明显改变，有原发或继发不孕或不良妊娠史。符合（1）、（2）、（3），伴或不伴（4）的，即可诊断。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[11]和《中医妇科学》[12]，拟定如下：（1）主症：月经先期或后期或量少，腰膝酸软；（2）次症：性欲减退，畏寒肢冷，神疲乏力，夜尿频多，口干咽燥，头晕耳鸣，潮热盗汗，失眠多梦。以上主症必备，次症至少具备2项及以上者，结合舌脉（舌淡或红，脉沉或细数）即可确诊。

1.3 纳入标准 （1）符合DOR的诊断标准；（2）年龄25～40岁；（3）经杭州市中医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.4 排除标准 （1）不符合纳入标准；（2）哺乳期女性；（3）合并有心脑血管、肝、肾和造血系统疾病以及精神疾病者；（4）因生殖器官器质性病变导致的月经改变；（5）合并有其他内分泌疾病如多囊卵巢综合征、甲状腺功能异常、高泌乳血症等；（6）未按规定用药或未能定时随访，无法判断疗效，或资料不全影响疗效判断者。

1.5 治疗方案

1.5.1 治疗组 口服何氏养巢颗粒（由浙江惠松制药有限公司提供，由覆盆子15g、菟丝子15g、肉苁蓉15g、当归15g等组成），每日1剂，早晚各1次。

1.5.2 对照组 口服脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）胶囊[商品名：顺珈侬（NUGORON）；产地：中国香港；规格：650mg/粒×60粒/瓶；批号：DN165152]，每日3次，每次1粒。注：入组后第1个月经周期的第5天开始用药，至月经来潮停药，重复3个月经周期。

1.6 观察指标

1.6.1 疗效性指标 （1）症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[11]，观察治疗前后患者月经周期、月经量、性欲减退、畏寒肢冷、头晕耳鸣等临床症状的变化。症状积分按症状的轻重程度进行评价，无症状或正常、轻、中、重分别评为0、2、4、6分，中医症状积分=评分系数×症状程度评分（主要症状系数为4，次要症状系数为2），中医症状总积分=各项中医症状积分之和。（2）卵巢储备功能相关指标：治疗前后月经第2～3天检测FSH、FSH/LH值、AMH、AFC的变化。

1.6.2 安全性指标 两组患者治疗前后检测血、尿常规及肝肾功能等实验室指标，并观察可能出现的其他不良事件。

1.7 综合疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[11]和《妇产科学》[9]制定。 疗效指数（n）=[（治疗前中医症状总积分-治疗后中医症状总积分）/治疗前中医症状总积分]×100%。具体如下：（1）痊愈：临床症状及体征消失或基本消失，n≥90%，检查指标恢复正常；（2）显效：临床症状及体征明显减轻，70%≤n＜90%，检查指标基本恢复正常；（3）有效：临床症状及体征较前改善，30%≤n＜70%，检查指标有所改善或改善不明显；（4）无效：临床症状及体征无变化，甚至加重，n＜30%，检查指标基本无变化或加重。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计学分析 应用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，组间比较采用两组独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 临床观察中，治疗组剔除3例 （资料不全），对照组剔除4例 （未按规定服药），最终治疗组52例、对照组51例纳入统计分析。两组患者治疗前年龄、病程及卵巢储备功能相关指标，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组患者中医症状总积分比较 两组患者治疗前中医症状总积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。组内比较显示，两组患者治疗后中医症状总积分较治疗前均减少，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。组间比较显示，治疗组较对照组的中医症状总积分明显减少，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。说明何氏养巢颗粒对中医症状改善的疗效更显著。

2.3 两组患者总体疗效比较 治疗组总有效率90.4%，对照组总有效率64.7%，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清激素比较 组内比较显示，两组患者治疗后FSH水平、FSH/LH值均下降，且差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组AMH水平升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组差异无统计学意义（P＞0.05）。组间比较显示，治疗后治疗组和对照组FSH水平、FSH/LH值、AMH水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。说明治疗组在改善DOR患者激素水平上优于对照组。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者中医症状积分比较（分）

表3 两组患者总体疗效比较

表4 两组患者治疗前后血清激素比较

2.5 两组患者治疗前后AFC比较 组内比较显示，治疗组AFC在治疗后较治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组AFC治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组在增加AFC上优于对照组。 见表5。

2.6 治疗前后安全性指标 两组患者治疗过程中未发现不良反应，治疗前后患者血、尿常规及肝肾功能均正常。

3 讨论

现代医学对DOR的病因及发病机制尚未有确切定论，目前对于DOR的病因报道主要涉及遗传、免疫、医源性等因素[13]，临床常用的治疗方法存在诸多不足，如HRT长期使用副作用明显[14]，辅助生殖技术则存在成功率低下、费用昂贵、操作繁杂、伦理问题等弊端。近年来应用DHEA预处理DOR患者逐渐受到关注，但DHEA的生理功能和在卵巢中的作用至今仍未完全阐明，作为雄激素前体，其可提高卵泡内雄激素浓度，在卵泡发育过程中起重要作用[15]，但其改善卵巢功能的有效性尚缺乏足够临床研究数据支持[16]。中医拥有区别于西医的独特医学体系，且中医中药安全性更高，应用中药防治DOR已成为目前关注热点。

祖国医学中无直接与DOR相对应的中医病名。根据临床表现，古籍记载中可散见“月经先期”“月经后期”“经水过少”“经水早断”“不孕症”等病症[17-18]。 由古至今，祖国医学认为肾虚为DOR发病之本。《素问·上古天真论》有云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”肾为先天之本，天癸之源，主藏精气，主生长、发育和生殖。肾精是月经来潮和受孕的物质基础，肾精充足，气血条畅，经血化生有源；肾精不足，冲任亏损，胞宫不能按时满溢，则见经水不调，难以摄精成孕。肾精充盛是卵巢功能良好的内在基础，“任脉通、太冲脉盛”是卵巢排卵及发挥内分泌功能的外在条件，肾虚是卵巢功能下降的根本病机，随即出现月经量少、月经先期、闭经或绝经、不孕等的基本病理改变。DOR患者除上述主要临床症状外，多伴随腰膝酸软、带下清稀、舌淡脉沉等中医证候，直指肾虚之证。

何氏养巢方来源于杭州著名的学术流派“何氏妇科”，何氏妇科流派始于晚清，已有160余年的历史，第一代创始人为何九香先生，迄今传承五代，代有名医。何氏养巢方是在何氏科祖传经验方育麟丸的基础上优化而成，方中主要药物包括覆盆子、菟丝子、肉苁蓉、葛根、天冬、当归、白芍、柏子仁等。方中以菟丝子、覆盆子为君，奏滋肾填精之功；肉苁蓉、天冬为臣，平补阴阳、益血生津；当归、白芍养血柔肝，共为佐药；柏子仁养心气，葛根升清阳，共为使药，诸药相伍，气味平和，重在补肾填精、益气养血、调和阴阳，使肾精旺盛，气血充足，胞宫得以温养。此方阴阳平补，适用于肾虚型DOR患者，能够促进卵泡生长发育成熟，恢复正常的候，改善卵巢激素水平和卵巢储备功能，增加自然妊娠率。本研究证实，何氏养巢颗粒益肾填精、调和阴阳，用于肾虚型DOR的治疗，在改善临床症状，降低血清FSH水平、FSH/LH值，提高AMH水平及AFC等方面，疗效优于DHEA，而且具有良好的安全性。

综上所述，何氏养巢颗粒治疗DOR优势显著，可以有效改善DOR患者的月经情况及其他临床症状、降低性激素水平，提高卵巢储备功能，是一种安全有效的治疗方法，值得推广运用和进一步研究。