早产儿视网膜病变抗VEGF治疗后复发的危险因素分析

尹 雪，杨 晖，傅 征，王 娜，熊薇薇

0引言

早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)是由于早产儿视网膜血管发育异常引起的疾病，是儿童致盲的重要原因之一[1]。激光光凝是治疗ROP传统的一线方式[2]，其通过破坏周边部视网膜，将其转化为无功能的瘢痕组织达到治疗目的，但存在相对滞后、不可逆周边视野缺损等局限性。有研究显示，将近15%的ROP患儿由于光凝后的瘢痕组织引起中央视网膜牵拉，有17%～40%患儿发生高度近视[2-3]。

近年来，随着对ROP的深入研究发现，众多ROP发病相关的因子中，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物治疗疗效最确切，是目前唯一被认可应用于ROP患儿玻璃体内注射的治疗药物[4]。抗VEGF药物直接结合并中和VEGF，不依赖于破坏周边部视网膜来减少VEGF的产生，避免了许多由激光光凝带来的并发症，是目前的研究热点。在目前开展的抗VEGF治疗中均出现了不同程度的复发，影响抗VEGF药物在临床的应用，但针对影响ROP抗VEGF治疗后复发的全身因素相关研究甚少。本研究选取在本院行抗VEGF治疗的ROP患儿56例作为研究对象，积极寻找ROP抗VEGF治疗后复发的危险因素，为临床工作提供参考，现报告如下。

表1 复发病例的基本资料

编号术前诊断治疗方案复发间隔(wk)复发情况复发治疗方案1双眼AP-ROP双眼球内注射康柏西普5右眼ROPⅡ区2期+左眼ROPⅠ区2期+双眼球内注射康柏西普2右眼ROPⅡ区3期+右眼球内注射雷珠单抗10右眼AP-ROP伴出血右眼眼底激光光凝3双眼AP-ROP双眼球内注射康柏西普4.2双眼ROPⅡ区2期+伴出血双眼眼底激光光凝4右眼ROPⅡ区2期+伴出血右眼球内注射雷珠单抗11右眼Ⅱ区2期+右眼球内注射雷珠单抗5双眼Ⅱ区2期+双眼球内注射雷珠单抗11双眼Ⅱ区2期+双眼球内注射雷珠单抗6右眼AP-ROP右眼球内注射雷珠单抗2.2右眼Ⅱ区2期+右眼球内注射雷珠单抗7左眼ROPⅡ区2期+左眼球内注射康柏西普2左眼ROPⅡ区2期+左眼眼底激光光凝8右眼ROPⅡ区3期+右眼球内注射雷珠单抗4右眼ROPⅡ区2期合并玻璃体腔内出血右眼玻璃体切割联合眼底激光

1对象和方法

1.1对象本研究为回顾性病例研究。选取2016-06/2019-10在本院行抗VEGF治疗的ROP患儿56例作为研究对象。根据首次抗VEGF治疗后ROP复发情况进行分组，复发组8例，其中出生孕周<28wk者3例，28～32wk者5例，出生体质量<1000g者7例，≥1000g者1例，复发组患儿的基本资料见表1；非复发组48例，其中出生孕周<28wk者20例，28～32wk者28例，出生体质量<1000g者20例，≥1000g者28例。复发组纳入标准：行抗VEGF治疗后，嵴明显淡化、PLUS征明显消退、增殖明显改善，但随访期间又出现病情进展需行二次抗VEGF治疗或激光治疗；排除标准：行抗VEGF治疗后，PLUS征、嵴及增殖无改善或改善程度不明显，需持续行抗VEGF治疗或激光治疗。非复发组纳入标准：行抗VEGF治疗后，PLUS征明显消退、增殖明显改善，随访期间病变完全消退。本研究已通过厦门市儿童医院伦理委员会审查。

1.2方法

1.2.1治疗方法所有患儿监护人均被充分告知抗VEGF药物(雷珠单抗和康柏西普)的作用原理、治疗详情及潜在风险，由患儿监护人自行选择注射药物种类，并签署知情同意书。手术均由同一名医生在显微镜下操作。治疗前常规抗生素眼液滴眼3d，患儿行全身麻醉，术时常规消毒铺巾，聚维酮碘局部消毒，30G 1mL注射器抽取10mg/mL抗VEGF药物 0.025mL，于角膜缘后1.5mm平行于眼轴方向穿刺注射。注射结束时妥布霉素地塞米松眼膏包眼并使用妥布霉素滴眼液7d。

1.2.2观察指标收集患儿的出生资料，包括出生孕周、出生体质量、首次抗VEGF治疗前血小板体积以及是否患有贫血、凝血障碍、败血症、支气管肺发育不良、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、窒息、肺炎、颅内出血、卵圆孔未闭、动脉导管未闭等。

2结果

2.1两组患儿出生资料的比较两组患儿出生体质量和出生后颅内出血发生情况差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2抗VEGF治疗后ROP复发的危险因素分析以“加权个案=病例数，因变量=抗VEGF治疗后ROP复发情况(复发=1；非复发=0)，协变量=出生体质量(<1000g=1；≥1000g=0)/颅内出血(有=1；无=0)”行二元Logistic回归分析，结果表明，出生低体质量(<1000g)、颅内出血均是抗VEGF后ROP复发的危险因素，见表3。

3讨论

随着抗VEGF药物在ROP治疗中的应用日益增多，其复发问题引起广泛关注。目前研究表明其复发的原因可能有多种：(1)抗VEGF药物药效维持时间有限，当药物作用消失后可能由于尚未发育完全的血管再次诱发VEGF 水平升高[5]；(2)在ROP的发生过程中，除了VEGF外可能还有其他因子参与，如胰岛素样生长因子-1、血管生成素-1、血管生成素-2等，降低VEGF后由这些因子主导的ROP可能继续发展[6]；(3)Ⅰ区血管中血管前体细胞的转化不依赖VEGF的调节，而Ⅱ区已有血管以出芽的方式产生，视网膜血管新生化与VEGF有关，所以抗VEGF药物对于依赖VEGF的Ⅱ区病变首次治愈率更高[7]。

抗VEGF药物中，雷珠单抗是单克隆抗体Fab片段；康柏西普是一种基因工程抗体类融合蛋白。虽然两者的结构和作用机制不同，有研究表明，康柏西普的单次治愈率优于雷珠单抗，但两者差异并无统计学意义[8]。早产儿出生时的全身情况较非早产儿差，许多危险因素相互作用导致早产儿发生各种临床并发症，而抗VEGF术后复发的患儿全身情况更差。本研究回顾性收集56例抗VEGF治疗的ROP患儿的出生资料，分析出生体质量、孕周、首次抗VEGF治疗前平均血小板体积及常见并发症(贫血、凝血障碍、败血症、支气管肺发育不良、NRDS、窒息、肺炎、颅内出血、卵圆孔未闭、动脉导管未闭)与抗VEGF治疗后ROP复发的关系。结果表示，出生低体质量(<1000g)和颅内出血是影响ROP抗VEGF治疗后复发的危险因素。

表2 两组患儿出生资料的比较

影响因素复发组(n=8)非复发组(n=48)t/FisherP孕周(x±s,wk)28.78±3.0328.65±1.910.110.916出生体质量(x±s,g)992.86±268.371184.74±221.77-2.0840.042血小板体积(x±s,fL)11.2±0.9210.92±0.990.7050.484贫血(例)231-0.053凝血障碍(例)27-0.602败血症(例)18-1.000支气管肺发育不良(例)430-0.698肺炎(例)530-1.000NRDS(例)220-0.460窒息(例)120-0.235颅内出血(例)67-0.001卵圆孔未闭(例)420-0.713动脉导管未闭(例)415-0.423

表3 Logistic回归分析结果

影响因素BSEWaldOR95%CIP出生低体质量1.1080.4424.2409.8002.773～21.3980.039颅内出血2.8660.9139.85217.5711.713～33.7510.002

视网膜血管发育不成熟是ROP发生的关键因素，其可增加视网膜对氧化性损伤的敏感性。孕周和出生体质量是ROP发生的主要危险因素，出生胎龄越小，ROP发生率越高，出生体质量越低，ROP发生率亦越高[9]。上述两个因素均与早产儿出生后视网膜神经、血管发育不成熟有关，尤其是极不成熟儿ROP的发生与低出生胎龄、低出生体质量密切相关。目前认为孕周是影响ROP治疗的因素，而出生低体质量是否是ROP治疗因素的结论并不一致[10]。但本研究发现，出生低体质量是影响抗VEGF治疗后ROP复发的危险因素，而孕周却无明显差异，其原因可能是本研究选取行ROP治疗的患儿孕龄偏低，而出生体质量却不一，在分析复发因素时，复发组和非复发组患儿的孕龄差异就小，出生体质量差异大。出生体质量与视网膜神经及血管的发育程度相关，即相同孕龄条件下出生体质量低的早产儿视网膜发育程度越低，更易受损，ROP复发风险增加。

此外，我们发现，颅内出血是ROP抗VEGF治疗后复发的危险因素。早产儿颅内出血与胚胎生发基质存在一定关联，早产儿的生发基质内富含不成熟毛细血管，并且缺少结缔组织支持，受缺氧等因素的影响，极易导致血管破裂，造成颅内出血[11]。脑出血后血肿的占位效应所致微循环受压、出血灶周围组织损伤及脑水肿形成均可引起脑缺血缺氧，诱导VEGF的表达[12]。因此我们推测颅内出血的ROP患儿血清或者玻璃体内有更高含量的VEGF，常规的抗VEGF方式并不足以降低其水平，故导致ROP复发，但此推测尚需进一步证实。

目前，血小板体积是ROP研究的一个新领域。Tao等[13]研究纳入ROP和无ROP的早产儿各74例，与无ROP早产儿相比，ROP患儿血浆血小板体积值增高非常显著，并提出激活的血小板可能参与ROP增殖期病理过程。但是相关文献报道极少，且临床研究方法、结果存在差异，明确血小板体积是否与ROP有关还有待进一步临床及实验研究证实。本研究结果显示，血小板体积不是ROP抗VEGF后复发的危险因素，其他早产儿常见并发症(贫血、凝血障碍、败血症、支气管肺发育不良、NRDS、窒息、肺炎、卵圆孔未闭、动脉导管未闭)也不是ROP抗VEGF后复发的危险因素。

本研究中，56例ROP患儿接受抗VEGF治疗后复发8例，首次治愈率为86%，复发率为14%。8例复发病例中4例再次行抗VEGF治疗，3例行激光光凝治疗，1例因玻璃体积血形成积化行玻璃体切割联合激光光凝术，均未再次复发。本研究结果表明，出生低体质量和发生颅内出血的ROP患儿行抗VEGF治疗有更高的复发几率，提示临床医生在面对出生体质量低于1000g和有颅内出血的ROP患儿时需重点关注，谨慎选择治疗方式，并与家属进行充分沟通。