自体富血小板胶治疗糖尿病性皮肤溃疡疗效的Meta分析

白松杰 颜亚岚 张 莉 曾 冰 王 薇 黄志勇

根据国际糖尿病联盟统计，目前全球成人糖尿病患者约有4.25亿人，其中中国患者1.14亿人，占总数的26.8%。随着经济快速发展、生活方式转变及人口老龄化，中国糖尿病发生率还在不断增长。目前中国已经成为糖尿病第一大国，其2型糖尿病发生率达到了10.4%[1]。糖尿病已经成为我国经济负担最重的疾病之一，糖尿病及其并发症的诊治也是当代医生所面临的巨大挑战。

糖尿病性皮肤溃疡(diabetic skin ulcer，DSU)是糖尿病常见的慢性并发症之一，常在糖尿病神经病变及糖尿病性下肢血管病变的基础上发生、发展，且多数进展为慢性难愈性溃疡，其中糖尿病足病(diabetic foot，DF)是DSU中最严重和治疗最困难的并发症，也是导致患者截肢的最主要原因。一旦发病，清创换药等常规治疗效果欠佳。自体富血小板胶(autologous platelet-rich gel，APG)是通过采集患者自身血液，提取出富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)，与凝血酶和钙混合而成的胶状物质[2]。APG与组织接触后，可激活其中的血小板，释放多种生长因子，从而促进组织修复和伤口愈合。目前国内外已有APG治疗DSU的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，但研究结果存在一定争议[3, 4]。本研究对APG治疗DSU的有效性及安全性进行系统评价，以期为其临床应用提供参考。

材料与方法

1.文献检索：计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集APG治疗DSU的RCT，检索时限均从建库至2019年8月。采用主题词和自由词组合进行检索。中文检索词包括自体富血小板凝胶、自体血小板胶、富血小板血浆、皮肤溃疡、糖尿病足、糖尿病足溃疡；英文检索词包括autologous platelet-rich gel、autologous platelet gel、platelet rich plasma、skin ulcer、diabetic foot、leg ulcer、foot ulcer。在进行Meta分析的同时，定期检索以上数据库避免遗漏新文献，并检索纳入文献的参考文献。

2.文献纳入标准：(1)研究类型：以中英文发表的RCT。(2)研究对象：根据临床表现或病理学诊断为DSU的患者，其年龄、性别或种族不限。(3)干预措施：试验组在常规治疗基础上，局部应用APG或PRP，是否伴其他局部或药物治疗不限，用药疗程和剂量不限；对照组采用常规治疗，可采用安慰剂或空白对照。(4)结局指标：溃疡愈合率、治疗有效率、溃疡愈合时间、不良反应、住院时间及住院费用。

3.文献排除标准：①APG或PRP来源于异体血液;②不随机或随机方法不正确的文献;③重复发表的文献;④未提供有效数据的文献。

4.资料提取：由两名评价员根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如有分歧，则通过与第3位评价员协商解决。提取的资料包括：①纳入研究的基本信息，即研究题目、作者姓名、发表时间等；②研究对象的基线特征和干预措施;③纳入研究的偏倚风险评价;④结局指标。

5.质量评价：由两名评价员根据Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具评价所纳入研究的偏倚风险。

6.统计学方法：采用RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用RR为效应指标，连续变量采用MD或SMD为效应指标，各效应量均提供其95% CI。研究间的异质性采用χ2检验，当P≥0.10或I2≤50%时，认为各研究间异质性小，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则用随机效应模型进行Meta分析，若纳入研究结果存在明显异质性，则对结果进行亚组分析或敏感度分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.文献检索结果：初检共获得相关文献720篇，最终纳入27个RCT[3,5～30]，共计1782例患者。文献筛选流程及结果详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.纳入研究的基本特征及方法学评价：纳入研究的基本特征详见表1。纳入研究的偏倚风险评价结果详见表2。

3.溃疡愈合率：共纳入25个RCT，包括1704例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗比较，APG可提高DSU愈合率(RR=1.52，95% CI：1.24～1.85，P=0.000，图2)。根据试验组不同治疗方案进行亚组分析，结果显示，APG联合封闭式负压引流(VSD)治疗虽可增加DSU愈合率，但差异无统计学意义(RR=1.64，95% CI：0.60～4.44，P=0.330,图3)。

4.治疗有效率：共纳入20个RCT，包括1387例患者。随机效应模型Meta分析结果显示， APG治疗有效率高于常规治疗(RR=1.25，95% CI:1.12～1.40，P=0.000,图4)。

表1 纳入研究的基本特征

T.试验组；C.对照组；APG.自体富血小板凝胶；PRP.富血小板血浆；PPP.贫血小板血浆；VSD.封闭式负压引流；NT.常规治疗；MEBO.美宝湿润烧伤膏；URGO.纳米银敷料或脂质水胶敷料；RBBFGFG.重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶；ITNPCTI.智能创伤负压综合治疗仪；①.溃疡愈合率；②.治疗有效率；③.溃疡愈合时间；④.不良反应；⑤.住院时间；⑥.住院费用

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

图2 APG治疗组与常规治疗组溃疡愈合率比较的Meta分析

图3 APG联合VSD治疗与常规治疗组溃疡愈合率比较的Meta分析

图4 APG治疗组与常规治疗组治疗有效率比较的Meta分析

5.溃疡愈合时间：共纳入12个RCT，包括754例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗比较，APG可缩短DSU愈合时间(MD=-10.61，95% CI：-12.86～-8.36，P=0.000，图5)。

图5 APG治疗组与常规治疗组溃疡愈合时间比较的Meta分析

6.住院时间：共纳入6个RCT，包括415例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗比较，APG可缩短DSU患者住院时间(MD=-13.67，95% CI：-16.07～-11.27，P=0.000,图6)。

图6 APG治疗组与常规治疗组住院时间比较的Meta分析

7.住院费用:共纳入5个RCT，包括324例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗比较，APG未明显增加患者住院费用(SMD=-1.46，95% CI：-4.39～1.47，P=0.330,图7)。

图7 APG治疗组与常规治疗组住院费用比较的Meta分析

8.不良反应：共纳入8个RCT，包括467例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗比较，APG未明显增加患者不良反应(RR=0.80，95% CI：0.34～1.89，P=0.620，图8)。

9.敏感度分析：对存在明显异质性的结局指标进行敏感度分析。排除与总体异质性较大的文献后，Meta分析结果表明，与常规治疗比较，APG治疗可以增加溃疡愈合率和治疗有效率，并缩短溃疡愈合时间和住院时间 (表3)。

讨 论

本研究对APG治疗DSU的有效性及安全性进行了系统评价，共纳入27个RCT，包括1782例患者。Meta分析结果表明，与常规治疗比较，局部应用APG可以提高溃疡愈合率，缩短溃疡愈合时间和住院时间，同时不增加患者住院费用，无明显不良反应。

图8 APG治疗组与常规治疗组不良反应比较的Meta分析

表3 敏感度分析

APG与组织接触后，可激活其中的血小板，释放血小板源性生长因子、血管内皮细胞生长因子及表皮生长因子等，从而促进组织修复和再生[2]。牛彩丽等[31]和Del Pino-Sedeno等[32]对PRP治疗糖尿病足溃疡(diabetic foot ulcers，DFU)进行了Meta分析，结果均表明PRP可以提高DFU的愈合率。APG由PRP与凝血酶和钙混合而成，与PRP有相似的促伤口愈合作用，本研究纳入了经APG或PRP治疗的患者，并且纳入了DFU和DSU的患者，更加全面地评价了APG对糖尿病患者的作用。Li等[33]纳入15个RCT的Meta分析表明APG可以增加糖尿病慢性皮肤溃疡愈合率，与本研究结果相似。因大部分研究没有对DF采用Wagner分级评定，所以本研究未能对患者溃疡的严重程度进行亚组分析。对于溃疡程度较轻的患者，是否需要APG治疗还需进一步研究证实。

本研究发现APG治疗DSU可以缩短溃疡愈合时间和患者的住院时间，但是各研究间存在异质性，考虑与各研究间的治疗方案不同及患者溃疡的严重程度不同有关。本研究根据不同的治疗方案进行了亚组分析，结果发现APG联合VSD治疗虽可增加DSU愈合率，但差异无统计学意义，考虑与样本量不足有关，APG联合其他治疗方法是否具有更好的疗效还需今后进一步研究予以证实。

Hirase等系统评价了PRP治疗DFU的疗效，结果表明，PRP可以加快患者的溃疡愈合速度，缩短溃疡愈合时间。目前各学科都在倡导加速康复理念，APG缩短溃疡愈合时间，加快患者康复，值得引起注意。本研究虽表明APG未明显增加患者住院费用，但是目前仍缺乏相关的成本效益分析。在安全性方面，APG来源于自体血液，避免了潜在的免疫反应。本研究表明APG未明显增加患者不良反应，与牛彩丽等[31]研究报道相似。

本研究对异质性较大的结局指标进行了敏感度分析，发现应纪祥等[27]、杨惠岚等[5]及谢娟等[25]研究异质性较大，其中杨惠岚等[5]和谢娟等[25]研究未具体描述随机方法，可能存在选择性偏倚，文献质量较低。应纪祥等[27]研究结果表明，试验组与对照组溃疡愈合率均为100%，与其他研究有一定差异。在排除与总体异质性较大的文献后，Meta分析结果同样支持所有研究的合并结论，结果稳定一致。

本研究的局限性：①部分文献未描述具体随机方法，可能存在选择性偏倚;②多数研究未报告分配隐藏和盲法的具体实施情况，导致纳入研究的偏倚风险较高;③未对患者溃疡的严重程度进行亚组分析，可能影响结果的准确性和可靠性;④各研究间常规治疗方案不一，可能增加一定的异质性。

综上所述，当前证据表明，APG治疗DSU具有较好的疗效，且无明显不良反应。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论仍需开展深入研究予以证实。