泛素样含植物同源结构域和环指域1表达水平与肿瘤患者预后关系的Meta分析

陈少兴 王俊毅 代玉娟 王艺辉*

泛素样含植物同源结构域(plant homeo domain，PHD)和环指域1(ubiquitin-like with PHD and ring finger domain 1，UHFR1)是一种核蛋白基因，可与位于拓扑异构酶2启动子的CCA AT盒相结合，进一步调控拓扑异构酶2的表达[1]。UHFR1主要在增殖细胞中表达，而在完全分化的组织中不表达，其表达水平与细胞增殖潜能呈正相关；在肿瘤细胞中，UHFR1过表达可促进细胞增殖和去分化[2]。有研究发现，UHFR1也是一个致癌基因[3]；在很多肿瘤中均有表达，如肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌以及宫颈癌等[4-8]。近年来，关于UHFR1表达与肿瘤预后关系的研究越来越多，且众多研究发现，UHFR1高表达的肿瘤患者预后较差[9-11]。然而，大多数研究受样本量限制，结果缺乏一定说服性。为此，本研究通过对已发表的有关文献进行Meta分析，探讨UHFR1表达水平在肿瘤患者预后评价中的价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索

应用计算机检索Pubmed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、维普及万方等数据库发表的英文及中文文献，检索词包括Cancer，carcinoma、Tumor，Neoplasm、Neoplasms、Neoplasia、UHRF1、Prognosis、Prognostic、肿瘤及预后等；检索截止时间为2019年5月。

1.2 文献的纳入及排除标准

(1)纳入标准：①所有肿瘤均明确诊断，且为恶性肿瘤；②研究中报道UHRF1与肿瘤预后指标，如总体生存期(overall survival，OS)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)及癌症特异存活率(cancer-specific survival，CSS)等的关系；③研究中可获得相应预后指标的危险概率(hazard ratio，HR)及95%置信区间(confidence interval，95%CI)。

(2)排除标准：①综述、个案报告、会议报告及重复发表的文献；②研究中无法获得相应预后指标的HR及95%CI。

1.3 文献筛选

由2名研究员对文献进行筛选，选出符合纳入标准的文献，若两者出现分歧，则由第3名研究员再次阅读文献。按照上述检索词在各个数据库进行检索，初步检索到133篇文献，排除重复发表的和明显不符合纳入标准的，阅读题目及摘要后初步筛选出29篇文献，进一步阅读全文，最终纳入12篇文献，共1467例肿瘤患者[9-20]。对于报道OS的11篇文献，按照部位分为消化道肿瘤组(5篇)，非消化道肿瘤组(6篇)两个亚组。

1.4 文献质量评估及数据提取

纳入的文献按照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行质量评估。数据提取的内容包括第一作者、国家、发表年份；各研究的病例数及UHRF1的检测方法研究中报道的预后指标及相应的HR和95%CI。

1.5 统计学方法

采用STATA12.0SE软件进行数据分析，将相同预后指标的HR及95%CI进行合并，以P＜0.05提示有统计学意义。同时分别对报道相同预后指标的研究进行异质性检验，若P＞0.1，I2＜50%提示纳入的各研究无显著异质性，采用固定效应模型进行统计分析；若P≤0.1，I2≥50%提示纳入的各研究有显著异质性，则采用随机效应模型进行统计分析，需要探究异质性来源，必要时可行敏感性分析。对可能存在的发表偏倚通过漏斗图分析进行评估，并进一步行Begg检验及Egger检验。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

纳入的12篇文献中英文文献8篇，中文文献4篇：中国11篇，日本1篇。研究内容中，食管癌2篇，结直肠癌2篇，喉癌2篇，胃癌1篇，膀胱癌1篇，肝癌1篇，乳腺癌1篇，黑色素瘤1篇，髓母细胞瘤1篇。其中，11篇报道了不同表达水平UHRF1与OS的关系，2篇报道了不同表达水平UHRF1与PFS的关系，1篇报道了不同表达水平UHRF1与CSS的关系。纳入文献的基本信息见表1。

2.2 Meta分析结果

纳入的12篇文献中，有11篇文献报道了UHRF1的表达与OS的关系。对其进行异质性检验，提示各研究间无显著异质性(I2=0.0%，P=0.826)，故采用固定效应模型进行分析。对各研究的HR及95%CI进行合并，合并后HR=2.30，95%CI：1.93～2.74，P=0.000。提示与UHRF1低表达的患者相比，UHRF1高表达的患者预后更差，OS缩短。亚组分析发现，消化道肿瘤与非消化道肿瘤中，UHRF1高表达的患者预后均较差，OS缩短：①消化道肿瘤，HR=2.18，95%CI为1.77～2.69，P=0.000；②非消化道肿瘤，HR=2.58，95%CI为1.90～3.51，P=0.000。因此，UHRF1高表达的肿瘤患者预后较差，OS较低。见图1。

图1 UHRF1表达与肿瘤患者的OS关系森林图

纳入的12篇文献中，有2篇文献报道了UHRF1的表达与PFS的关系。对其进行异质性检验，提示各研究间存在显著异质性(I2=92.7%，P=0.000)，故采用随机效应模型进行分析。对各研究的HR及95%CI进行合并，合并后的结果无统计学意义，HR=1.14，95%CI：0.68～1.91，P=0.622，提示肿瘤患者UHRF1高表达可能与PFS缩短无关。见图2。

图2 UHRF1表达与肿瘤患者的 PFS关系森林图

2.3 发表偏倚

对12篇文献中的11篇报道了OS的研究进行漏斗图进行分析，漏斗图图形散点左右不对称，并进一步行Begg检验及Egger检验，均提示纳入的各个研究可能存在一定的发表偏倚。见图3。

图3 报道OS的11篇论文发表偏倚漏斗图

3 讨论

UHRF1在大多数恶性肿瘤呈高表达状态，参与了肿瘤细胞的生成，肿瘤的发展和演变。Tien等[21]发现，UHRF1丢失可以阻止细胞周期进展，敲除UHRF1可使肿瘤细胞停滞在G2/M期，进一步促进肿瘤细胞凋亡。另一方面，UHRF1能进一步通过抑癌基因甲基化，从而诱导肿瘤细胞增殖和恶性转化[1]。目前研究最多抑癌基因是P16INK4，P16INK4可通过抑制细胞周期素依赖性激酶调节细胞周期，并与细胞凋亡调节蛋白结合进一步调控细胞凋亡[22]。而UHRF1能够通过调控P16INK4的表达，进一步抑制肿瘤细胞凋亡。因此，UHRF1是恶性肿瘤发生发展中的一个重要因素，可作为癌症诊断和预后的生物标志物，监测疾病进展和治疗反应[2]。临床上有大量的研究表明，UHRF1高表达的肿瘤患者预后较差。

本研究通过对11篇报道了UHRF1表达水平与OS关系的文献进行Meta分析，研究结果显示，与UHRF1低表达的肿瘤患者相比，UHRF1高表达的肿瘤患者预后更差，OS更短；异质性检验提示各个研究之间无显著异质性。同时，也按肿瘤类型对其进行亚组分析，结果显示，无论是消化道肿瘤还是非消化道肿瘤，UHRF1高表达的患者，其OS均缩短。但是，在对仅有的2篇文献报道了UHRF1表达水平与PFS的关系进行研究时发现，UHRF1表达水平与肿瘤患者的PFS无明显关系。因此，UHRF1高表达是影响肿瘤预后的危险因素。

本研究尚存在一定的局限性：①纳入的文献较少，且11篇为国内的文献，1篇为日本的文献，造成一定的发表偏倚；②各个研究的文献质量不同，可能会导致一定的偏倚；③仅有2篇文献报道了UHRF1表达水平与PFS的关系，且两者差异无统计学意义，但因报道的文献较少，其最后的分析结果有待商榷；④大多数发表的文献均报道了阳性结果，对于阴性结果很少发表。本研究的结果有可能高估了UHRF1高表达对肿瘤预后的影响。因此，仍需开展多中心，大样本对照试验来进一步证实UHRF1高表达与肿瘤预后的关系。

4 结论

UHRF1高表达的肿瘤患者较UHRF1低表达的患者预后差，UHRF1高表达患者的总生存期更短。对于肿瘤的研究目前已经进入了基因时代，基因检测对肿瘤的发病机制、治疗方式和预后评估均具有重要的指导意义。在临床工作中，对肿瘤的预后判断是一项重要的工作，通过本研究可以发现，UHRF1是影响肿瘤患者预后的一个危险因素，可为未来临床诊治中判断肿瘤预后提供参考。