血清炎症因子水平与进展性脑卒中的相关性分析

周涛，侯宇峰

进展性脑卒中（progressive stroke，PS）指发病1周内经过治疗后症状和体征仍逐渐加重的脑卒中，影响脑卒中患者预后[1]。PS常导致患者严重而持久的神经功能缺损，可作为预测卒中死亡的独立危险因素[1]。影响PS 的因素包括感染、血压下降、发热和糖尿病等[2]。近年来，越来越多的研究证实，PS与免疫炎症密切相关[3-5]。有研究检测202例缺血性卒中患者入院24 h、发病48 h和72 h的血清超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平，发现hs-CRP持续增长和PS的发生有关[6]。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管内膜中的T细胞、肥大细胞和巨噬细胞分泌。Lp-PLA2可刺激血管生成，导致斑块内出血和斑块不稳定[7]。Yang 等[7]发现血清Lp-PLA2 与CRP呈正相关，可预测前循环脑梗死颈动脉斑块的形成及其易损性。血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）是血管生长素家族成员之一，可激活酪氨酸激酶Tie抑制内皮细胞凋亡，并促进内皮细胞出芽、稳定血管[8]。Ang-1 在内皮细胞的炎症反应中发挥重要作用[9]。Lp-PLA2和Ang-1在PS中发挥何种作用，既往报道较少。本研究分析Lp-PLA2、Ang-1和hs-CRP的关系，并分析PS与Lp-PLA2、Ang-1、hs-CRP的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年4月至2018年12月本院收治的首次发作并于3 d 内住院的缺血性卒中患者326 例，均经头颅CT 或MRI 扫描证实，符合中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》脑梗死诊断标准[10]。男215 例，女111 例；年龄38～82 岁，平均（67.25±6.39）岁。分别于入院时及发病第7天进行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，NIHSS 评分增加≥3 分诊断为PS[11]。根据诊断标准将326 例缺血性卒中患者分为PS 组（n=124）和非PS 组（n=202）。排除标准：出血性卒中；瘤卒中；急慢性感染性疾病；免疫系统疾病；严重的心肝肾等重要脏器功能障碍。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有受试者知情同意。

1.2 方法

记录所有患者的临床资料，包括入院时血压、血糖、血脂、基础疾病。入院时进行NIHSS 评分[12]。采用Vivid7 全数字彩色多普勒超声诊断仪（美国GE 公司）检测颈动脉狭窄情况。患者发病后72 h内采用采用瑞士进口罗氏cobas8000全自动生化分析仪检测血清中hs-CRP 水平，采用美国伯腾仪器有限公司生产的ELX800 酶标仪检测血清Lp-PLA2和Ang-1。相关试剂盒均购于上海生物工程有限公司。根据四分位数水平将PS 患者分为低水平组、中水平组和高水平组。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析数据。正态分布的计量资料以（±s）表示，t检验；计数资料以例或百分比表示，χ2检验或Fisher确切概率法；相关性检验用Pearson分析，单因素分析有统计学意义的则纳入多因素分析，多因素分析采用Logistic回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

PS 组合并高血压例数、颈动脉狭窄例数、入院时收缩压、入院时血糖和入院时NIHSS评分均高于非PS组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 2组入院时Lp-PLA2、Ang-1、hs-CRP水平比较

PS 组入院时Lp-PLA2 和hs-CRP 水平均高于非PS 组（P＜0.05），Ang-1水平低于非PS组（P＜0.05），见表1。对326例患者Lp-PLA2、Ang-1 和hs-CRP 水平进行相关性分析，结果表明Lp-PLA2 与hs-CRP 呈 正 相 关（r=6.354，P=0.002），Ang-1 与hs-CRP呈负相关（r=－4.002，P=0.038）。

2.3 多因素Logistic回归分析结果

多因素Logistic回归分析结果显示，高血压、颈动脉狭窄、入院时收缩压、血糖、NIHSS评分、Lp-PLA2、Ang-1和hs-CRP水平是影响PS的独立影响因素（P＜0.05），见表2。

3 讨论

PS目前并无统一定义，本研究分别于入院时及发病第7天进行NIHSS 评分，NIHSS 评分增加≥3 分诊断为PS，这是国内外较为公认的PS定义[13-15]。既往研究发现，PS的发病可能与合并基础疾病、梗死部位、梗死体积、出血性转换、血糖水平和兴奋性中毒等有关[16]。既往研究已证实，炎症与PS 发生有关[17]。hs-CRP 是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，是心血管事件危险最强的预测因子之一。李进军等[18]发现hs-CRP与缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化有关，并且hs-CRP 与NIHSS 评分及纤维蛋白原有关。本研究将326 例缺血性卒中患者分为PS组和非PS组，发现hs-CRP是预测PS的独立影响因素，提示炎症是影响PS的重要因素。

Lp-PLA2是缺血性脑卒中发病的危险因素，可成为缺血性脑卒中的预测指标和评估病情严重程度的指标[19,20]。Lp-PLA2水平的变化与炎症反应和氧化应激反应密切相关[21]，其作为血管炎症关键启动子的作用与hs-CRP相互协同[21]。抑制Lp-PLA2的药物可以降低动脉粥样硬化斑块形成及心脑血管疾病风险[7]。Lp-PLA2水平与PS关系的研究较少，本研究发现，Lp-PLA2水平与Hs-CRP水平呈正相关。进一步Logistic分析发现，Lp-PLA2是影响PS的独立预测因素。李善敬等[22]采用醒脑静注射液治疗PS后，Lp-PLA2水平明显下降，一定程度上反映Lp-PLA2与PS有关。

Ang-1 是血管生长素家族成员之一，在内皮细胞的炎症反应中发挥重要作用[9]。方丽萍等[23]发现预后良好的急性缺血性脑卒中患者血清Ang-1表达水平高于预后不良患者，提示Ang-1与急性缺血性脑卒中良好预后有关。本研究发现Ang-1表达水平与hs-CRP呈正相关，并且与PS密切相关。Ang-1水平与颈动脉粥样硬化性质及狭窄程度密切相关，随着动脉粥样硬化斑块严重性增加，Ang-1 水平逐渐降低[24]。因此笔者推测，Ang-1 水平降低可能作为一个间接因素，通过促进动脉硬化发展以促进高血压和糖尿病的发展，增加PS风险。

综上所述，炎症是PS 发病的重要因素。本研究发现，Lp-PLA2、Ang-1、hs-CRP 与PS 有关，Lp-PLA2、Ang-1、hs-CRP是PS的独立危险因素，三者联合检测可能会提高预测价值，未来需要进一步开展前瞻性研究以证实本研究结论。

表1 2组一般资料比较

表2 多因素Logistic回归分析血清Lp-PLA2、Ang-1、hs-CRP水平与PS关系