癌症治疗中的进化策略

快速适应一直是癌症抗击我们的最佳疗法的帮手，而现在，它也许反而成了颠覆这一疾病的关键所在。

新疗法能帮助免疫系统的T细胞更准确地靶定肿瘤

莉迪亚·诺特（Lydia Knott）已经82岁高龄，尽管没有多说什么，但她清楚在她死后将要发生的事。她的遗体会被送去实验室，进行一次非同一般的尸检。

这并非是为了探查她的死因。诺特5年前就被诊断出患有肺癌。在经过外科手术切除了一部分肺之后，现在她的情况还不错：“对我这样82岁的人来说还挺好的，也没什么病痛。”但如果癌症复发导致她死亡的话，诺特想让医生通过一次“尸体尚温的尸检”（在人死后不久就进行的尸检）对她的癌症有更多了解。

在24小时之内，尸检小组将摘取多达80个组织样本，并用液氮进行保存。其中一个目标是深入探索癌症惊人的进化能力。这一塑造了生命之树的力量同样也促使了肿瘤的繁殖和扩散，在仅仅一个人的体内就可令癌细胞产生大量的遗传多样性。

如今，多亏了基因测序技术的飞跃，我们有希望追踪癌症的进化历程，并利用这些信息建立起强效的治疗方法。佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的罗伯特·盖滕比（Robert Gatenby）说：“也许已有治愈多种癌症的技术——只是我们一直没有用对治疗策略。”

我们甚至可以在第一时间就阻止肿瘤的恶化，但这并非易事。“我们是在同自然选择这一宇宙基本法则做斗争。”伦敦弗朗西斯·克里克研究所的查尔斯·斯旺顿（Charles Swanton）是诺特报名的那项研究的负责人之一，他说，“但我想，我们会尽力而为。”

领先一步

早在20世纪70年代，我们就已经知道，当细胞内控制其繁殖的基因之一发生突变时，就会产生肿瘤。即便在健康的组织中，我们的细胞通过生长和分裂，也在不断进行自我复制，藉此补充那些老化的细胞。

这一过程由数百个基因控制着，故而细胞才能在正确的部位和时机进行分裂。如果一个细胞的这些基因之一发生了突变——也许是因为暴露在了香烟烟雾或紫外线照射下，也许就只是因为运气不好——它可能会繁殖得更快，而其后代会在同健康细胞的竞争中胜出。即使免疫系统攻击这些细胞，它们的进化能力也会阻挠人体去摧毁它们。

英国癌症研究院的梅尔·格里夫斯（Mel Greaves）表示，免疫系统细胞杀灭最弱势的肿瘤细胞的方式，与捕食者影响猎物种群进化的方式如出一辙。进化出免疫系统抗性的癌细胞能够大量繁殖。“这是适者生存。虽然它的发生地不是丛林或池塘，而是前列腺或乳腺，但这就是一个达尔文式的过程。”

这些知识尚未动摇我们治疗癌症最原始而野蛮的方式。这一治疗方式有时被归结成割、烧、毒，分别指代手术、放疗和化疗。如果癌症被发现得足够早——通常是指在扩散之前——这些方法就能奏效。但化疗和放疗的原理是杀死所有快速分裂的细胞，这意味着它们同时会损伤皮肤、肠道和免疫系统，导致头发脱落、恶心呕吐和易受感染等副作用。

近来，靶向治疗被标榜为下一个划时代事件。它们的原理是阻断癌细胞上特有的分子，因此会减少对健康组织的副作用。而这需要通过检测病人的癌细胞来确定相关的突变，于是被描绘成了个性化医疗的精髓。

这些新疗法一被临床应用，总会见诸报端，但事实是，它们通常只能延长患者几个月的寿命。斯旺顿说，这是因为它们的开发者没有考虑到癌症也会进化。一种靶向治疗可以杀死所有携带某个特定分子的癌细胞，但不携带这种分子的癌细胞却能幸存下来。因此，这个靶向治疗“选择”的结果是，对它有耐药性的细胞得以生长，于是数月内，没有这种分子的肿瘤细胞数量越来越多，治疗不再有效，癌症便发展出了耐药性。

尽管医生们早就认识到靶向治疗对延长人们寿命的作用有限，但直到最近，我们才能够从遗传机制上寻踪耐药性的进化历程。在2012年的一项研究中，斯旺顿的团队对4名肾癌患者的多个样本进行了测序，发现这些细胞随时间推移出现了进化分歧——无异于不同动物物种历经数百万年分道扬镳的方式。“这不是线性进化，而是分支进化。”斯旺顿说。

在每个人的体内，有2/3的突变并不是他们全部的肿瘤细胞所共有的。这表明，从一种癌症中提取一小份样本来预测该使用哪种靶向治疗可能具有误导性。斯旺顿认为：“根据活体组织穿刺针置入部位的不同，会得到不一样的结果。”

这之后，又有几项研究上马，旨在利用新兴的DNA测序技术为个别癌症绘制出详细的进化树。其中规模最大的就是招募了诺特的那项研究。“然而，从每个人身上获得足够的肿瘤样本的唯一方法是在死后进行提取，否则对人体的伤害太大。”弗朗西斯·克里克研究所的玛利亚姆·贾玛尔-汗贾尼（Mariam Jamal-Hanjani，她和斯旺顿共同领导了这项研究）如是说。

该团队正同英国各地的医院携手，寻找500名患有多种不同类型癌症的患者。贾玛尔-汗贾尼说，尽管一些医生还有所迟疑，但“癌症病人们几乎都十分愿意捐献自己的遗体，他们知道这会令其他人受益”。正如诺特所言：“我想帮助别人，而这似乎是理所当然的一步，反正我死都死了。”

斯旺顿团队这篇2012年的肾癌论文对靶向治疗而言可谓是坏消息，但它也揭示了，在每一个人体内，大约有1/3的突变存在于文中提取的所有肿瘤样本中。这些突变一定是在肿瘤还很小而且肿瘤细胞还没发生太大进化分歧的时候发生的，有时被称为“主干突变”（trunk mutations），意即它们位于进化树的树干，而非树枝。任何靶定主干突变的疗法理论上应该能杀死所有癌细胞，从而降低引发耐药性的概率。

斯旺顿认为，要做到这点，最好的方法是将病人的免疫系统全副武装。癌症患者通常会有一些能作用于其肿瘤的免疫细胞，但大多数是靶定分支突变的。而如果一个人的免疫细胞可以直接针对肿瘤的主干突变，这可能足以清除他们体内所有的恶性癌细胞。

斯旺顿与他人联合创办了阿喀琉斯治疗公司，该公司预期将于2020年启动两项小试验，将该治疗策略应用于肺癌和皮肤癌。当病人切除肿瘤后，公司会对其中的许多细胞进行测序，以识别主干突变。研究人员还会从肿瘤内提取免疫细胞，并从中选择那些靶定主干突变的细胞。之后，该公司将在实验室中增殖这些免疫细胞，获取大量细胞后再注射回病人体内。

“了不起”的适应性

尝试利用人们的免疫应答来对抗癌症，阿喀琉斯公司绝不是第一个这么做的。这个想法的历史悠久，并在近期转化成了一种名为CAR-T的疗法，用来治疗白血病和淋巴瘤（这两种癌症的发生是由于血细胞出现恶性病变）。然而事实证明，采用该方法治疗实体瘤则较为困难。斯旺顿说，有几个研究小组在这方面做过尝试，但都失败了，不过迄今为止还没人像阿喀琉斯公司那样，尝试从遗传层面来识别主干突变。

无论该方法有效与否，关注癌症的进化可能会启发其他的治疗策略，比如调整我们使用现有抗癌药物的方式。盖滕比认为，癌细胞耐药性的进化与昆虫抗药性的进化大同小异：“人们在50年前就认识到，投入大剂量的杀虫剂并不能根除害虫——你所做的一切换来的就是抗药性。”他说，间歇喷洒杀虫剂是一种更好的方法，也可能对癌症有效。“如果你先少量给药，然后停止，肿瘤会在几个月或几年间再生。但是当它重新长出来的时候，就不再有耐药性了。”

盖滕比所在的研究所对前列腺癌进行了一项应用该治疗策略的小规模初步检测，最近从中发现了一些令人鼓舞的迹象。该研究所的研究人员现已开始或计划进行5项更大规模的试验，将这种“自适应疗法”（adaptive therapy）与前列腺癌和其他3种肿瘤的标准疗法进行比较，对其进行更严格的检测。

莫菲特癌症中心的另一个团队则通过类似战术，计划攻克一类罕见的、恶性的肌肉癌。他们从一种药物转换使用另一种药物，而不是间歇使用单一药物。

他们采用的通用方法是用一定的药物组合给药10个月，然后等待癌症借助耐药细胞复发（差不多总是这个套路）。在这个阶段，病人再接受第二种疗法。而新的思路是，第一种疗法只持续3个月，然后立即转入第二种。负责这项试验的肿瘤学家戴蒙·里德（Damon Reed）说，这样做的依据是，一定有少量耐药细胞一直在那里。用第二种疗法进行快速有力的攻击就可能有更多机会杀死所有癌细胞。

“我们的想法是，应该有一个时间点，那时你会更有把握将它们一举消灭。”里德说道，“当第二种疗法能有效将细胞数量尽可能减少时，就是消灭它们的好时机。”

而比起改良癌症疗法，更好的做法是令癌症止于初发。为了那些更易罹患特定肿瘤的人群，研究人员正朝着这一目标探索，他们利用的仍是进化的原理。

巴氏食道症（Barrett’s oesophagus）患者是这些易感人群中的一员，由于从口腔到胃部的食道会因泄漏出的胃酸而发炎，使他们容易罹患食道癌。这些患者每隔几年就要进行一次检查，从喉咙放入内视镜，并定期采集组织样本，以尽早发现肿瘤。但目前还不清楚对癌症采取干预的最佳时间。医生不想在不必要的情况下切除食道，而有些病人尽管做了筛查最终还是得了癌症。英国巴茨癌症研究所的特雷弗·格雷厄姆（Trevor Graham）表示，也许将进化纳入考量，我们可以判断得更为精准。

进化论认为，在其他条件相同的情况下，较易发生遗传变异的动植物物种更有可能在某些新的选择压力（如气候变化）下分支出多个新物种。同理，食道中具遗传多样性的细胞群则更有可能孕育出癌变细胞。在这一疾病中，新的选择压力可能是生活方式的改变，如开始吸烟。

格雷厄姆的团队将这一想法付诸实践——他们对320名巴氏食道症患者的常规活组织切片中提取的细胞DNA进行了测序，20人最终发展成了癌症。结论是：食道细胞具有更大遗传多样性的病人确实更容易长出肿瘤。

这意味着，为每一个患有这一病症的病人进行测序也许能让我们判断他们是高危人群——要每隔几个月而不是几年就进行检查——还是低危人群。格雷厄姆说：“如果有人属于极高危人群，我们就能密切关注他们，但送他们回家还能告诉他们不必担心，才算是真正的胜利。”

他的团队现在对溃疡性结肠炎患者进行了同样的研究，这一疾病患者罹患肠癌的风险较高，他们也需要通过定期活组织检查接受跟踪调查。格雷厄姆说，研究结果尚未发表，但很相似。而格里夫斯表示，同样的情况也可能发生在其他类型的癌症上，如乳腺癌和前列腺癌。在这两类肿瘤中，我们经常从筛查试验发现的小块肿瘤中切取活组织切片，却不知道它们是必须立即切除的恶性肿瘤，还是生长缓慢、适合观察等待的肿瘤。

指点迷津

数十年来，科学家们一直在努力开发一种活组织检查的检测方法，来判断病人得的是哪种癌症。研究人员一直着眼于检测存在哪些突变，但到目前为止，这一思路还没能引领我们找出有用的检测方法。格里夫斯表示，我们兴许能通过测量细胞的“可进化性”来取得更大进展。而这可能受到它们的遗传多样性、突变率或有待发现的其他因素的影响。

这是英国癌症研究院规划的众多基于进化的研究项目之一。还有些其他项目，包括计划通过降低突变率来研发减缓进化的药物，以及一种被称为“进化导向”（evolutionary steering）的技术。这还只是一个理论概念，它的药物设计理念是，细胞只有通过某些突变才能对它们产生耐药性，而这些突变恰恰又使它们对其他疗法敏感。“我们评估候选药物时，并不想依据它们在培养皿中杀死细胞的能力，而是它们抑制进化的能力。”格里夫斯说。

美国国家癌症研究所于2018年启动了一项聚焦于进化的重大新项目，成立了亚利桑那州癌症进化中心。诸如此类的举措还需多年才能见到成效，但对格里夫斯而言，这是解决这一最可怕疾病的必经之路。

“几十年来，我们一直在组织培养的细胞上进行测试以研制新药，但这并不够好。每一种新药听起来都很棒，但不过是在刺激耐药性的产生。”他说，“我们需要改变路线，那样才会发现这是一个进化问题。然后，我们就能致力于寻找一个进化上的解决方案了。”

资料来源 New Scientist