药包材料的组分及结构对药物稳定性的影响*

邢玉秀，尹文华，王瑞萍，廖广华，杨 雄

(1 广州合成材料研究院有限公司,广东广州 510665；2 广东众生药业股份有限公司，广东东莞 523325)

药品作为一种极为重要的商品，在储存和流通环节极易受到外界影响，从而影响药品质量。而药包材料作为药品的第二生命，其安全性和可靠性对药物能否稳定储存起着至关重要的作用[1-2]。目前，常用的药包材料大致可分为塑料、玻璃和锡箔纸等。塑料药包材以其经济、易加工的优势得到了广泛应用，主要为聚烯烃材料，如聚乙烯、聚丙烯等[3-4]。但由于高分子材料存在透气性、透水性及小分子添加剂等因素，使用高分子药包材的药物，尤其是液体药物，一段时间后容易出现杂质上升、水分增多、药物有效成分降低等问题[5-6]。因此，对聚烯烃药包材料进行剖析，分析其组分、物理性能及添加剂成分与含量等，并考察药包材料与药物的配伍性，即研究药包材料的安全性与可靠性尤为重要。

目前，高分子药包材料多为聚乙烯、聚丙烯。据药业公司反映，某些国外的药包材料储存药物的性能较好，能保持药物长时间不变质或性能下降速度缓慢。但由于技术保护等因素，目前我国大部分由高分子材料包装的药物都面临着因材料的安全性和可靠性及药包材与药物的相容性而引起的药物稳定储存问题。因此，探究聚烯烃药包材料的安全性与可靠性共性技术，对提高药物稳定储存性能、降低医药成本、促进行业进步有着重要意义[7-9]。

本文中，通过剖析不同种类的药包材料中聚合物的组分、物理性质，催化剂的种类和残留等[10-11]，分析研究不同厂家和同一厂家不同牌号的药包材质的成分及性质差异，进而为得到能稳定储存药物的药包材料提供理论指导和选择依据。

1 实验部分

1.1 试验样品与仪器

液体药包装瓶，包括100mL、60mL、10mL 的聚乙烯瓶、5mL 的聚丙烯瓶、120mL 及10mL 的聚对苯二甲酸乙二醇酯瓶，根据样品容量及材料种类简写为：PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 及PET-10-B；差示扫描量热仪，DSC-60 型，日本岛津仪器公司；红外光谱仪，布鲁克TENSOR27，德国BRUKER 公司；热重分析仪，NETZSCH，耐驰公司；电感耦合等离子体光谱仪，Agilent 700，安捷伦科技有限公司；X 射线衍射仪，布鲁克D8，德国BRUKER 公司。

本试验样品由某药业有限公司提供，对方提供了7种样品，见表1。

表1 样品名称Table 1 Sample names

该药业公司反馈，以上样品装入相关药液后，产品的有关物质增长速度由慢到快的排序为：4 ＞6 ＞1 ＞7＞2 ＞5 ＞3。即由国外公司生产的PP 瓶稳定药液的性能最好，120mL 的PET 瓶次之，10mL 的PE 瓶稳定药液的性能最差。

1.2 样品性能测试

将PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 及PET-10-B 眼药水瓶剪碎成小块，依据相应的测试方法进行红外光谱(FTIR)、分子量及分布(GPC)、热失重(TGA)、差示扫描量热(DSC)、电感耦合等离子体光谱(ICP)及X 射线衍射(XRD)测试。

2 结果与讨论

2.1 药包材料材质组成分析

本文中药包聚合物材料组份采用红外光谱法分析，参考标准GB/T 6040-2002《红外光谱分析方法通则》。被测的瓶身材质样品根据傅里叶变换衰减全反射红外光谱法来测得其红外信息。将样品PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A、PET-10-B 各裁取约1cm2大小，利用傅里叶红外光谱法（ATR 法）测试，其中PE-100-A 和PE-60-B 样品由于透光性差而无法测得结果。测试结果如图1 所示。

由样品PE-10-C 的谱图中，1470cm-1及2800cm-1～2900cm-1处亚甲基的特征峰，及720 cm-1处连续亚甲基的特征峰，可确认该样品为聚乙烯（PE）。由样品PP-5-A 和PP-5-B 的谱图中，720 cm-1处连续亚甲基的特征峰，及1380 cm-1处甲基的弯曲振动峰和2800cm-1～3000cm-1处甲基的伸缩振动峰，可判定这两种样品为聚丙烯（PP）。由样品PET-120-A 和PET-10-B 的谱图中，1700 cm-1处酯羰基的特征峰及1500 cm-1处苯环的特征吸收峰，可判定这两种样品为聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）。

图1 样品的红外光谱图（FTIR）Fig.1 FTIR spectra of the samples

2.2 药包材料分子量及分布分析

样品的分子量及分布由凝胶渗透色谱法测得，所用仪器为凝胶渗透色谱仪，参照标准GB/T 31816-2015《水处理剂 聚合物分子量及其分布的测定 凝胶色谱法》。PET-120-A 和PET-10-B 样品暂无法溶解，故只测得PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A 和PP-5-B的分子量及分布信息。将PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A 和PP-5-B 样品各称取2mg，分别置于配样瓶中，并用针筒注入约6mL 溶剂，溶解后用装有0.45μm 孔径的微孔滤膜的过滤器过滤。在配样瓶中称取约4mg 被测样品，注入约4mL 溶剂，溶解后过滤。

(1)设定淋洗液流速为1.0mL/min，柱温和检测温度为30℃。

(2)待仪器基线稳定后，用进样针筒将混合标样进样，进样量为100μL。等待色谱淋洗，得到完整的淋洗曲线。

(3)将待测样品溶液按照上述方法进样，得到淋洗曲线。依据GPC 配套的数据分析软件进行数据处理、得到数均分子量、重均分子量，Z 均分子量及多分散系数。

各样品的分子量及分布谱图如图2 所示。

图2 样品的分子量及分布Fig.2 Molecular weight and distribution of the samples

由图2 可知，PE-100-A 的重均分子量（Mw）为164417，分子量分布宽度（PDI）为2.2752,；PE-60-B的重均分子量（Mw）为29542，分子量分布宽度（PDI）为2.1243；PE-10-C 的重均分子量（Mw）为42220，分子量分布宽度（PDI）为2.5303。结合PE-100-A、PE-60-B 和PE-10-C 的性能差异可知，PE 药包材料的分子量越大，分子量分布越窄，则稳定药液的性能越好。这可能是由于分子量越大，分子量分布越窄，则聚合物的分子链及链段排列越紧密，这使得药液中的成分更难通过药瓶，或更难与药瓶发生反应，故能更好地稳定药液。

图2 中，PP-5-A 的重均分子量（Mw）为21545，分子量分布宽度（PDI）为2.1009；PP-5-B 的重均分子量（Mw）为19900，分子量分布宽度（PDI）为2.1159。结合该药业公司提供的药瓶稳定信息可知，PP 的性能总体好于PE。对比两类药包材的分子量及分布可知，PP的分子量小于PE，且分子量分布宽度也小于PE。这说明对于不同材质的药包材而言，并不能断定分子量对药包材性能的影响，但可以确认的是，降低分子量分布宽度可以提高药包材稳定药液的性能。

2.3 药包材料热失重分析

7 种样品的热失重谱图如图3 所示。

图3 样品的热失重曲线Fig.3 TGA spectra of the samples

由 图3 可 知，PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 和PET-10-B 在升温到700℃时，残留物含量分别为0.21%、1.24%、0.08%、0.44%、0.48%、13.06%、11.57%。PE 和PP 样品残留物含量较低，PET 样品残留物含量较高。

2.4 药包材料催化剂含量分析

聚合物聚合过程中使用的催化剂在反应后期往往难以去除，从而残留于聚合物中，这对聚合物的性质可能造成影响，不同的聚合方法使用不同的催化剂，从而对聚合物材质进行催化剂定性及定量分析则显得尤为重要。目前研究开发的聚乙烯催化剂主要有铬基催化剂、齐格勒-纳塔催化剂、茂金属催化剂、非茂金属催化剂等。对7 种样品进行电感耦合等离子体光谱（ICP）测试，对其中可能含有的金属元素Al、B、Cr、Fe、Ti 进行定性定量分析，结果见表2。

表2 样品中Al、B、Cr、Fe、Ti 元素含量Table 2 Al、B、Cr、Fe、Ti element content of the samples

续表2

由表2 可知，在性能最好的PP-5-A 样品中，Fe 的含量远大于其余六种样品，而含Al、B、Cr、Ti 等元素较少，由此可初步推断PP-5-A 样品使用的为茂金属催化剂。在性能较差的PE 样品中，金属元素的含量都相对较高，由此可推断金属元素的含量可降低药包材料稳定药液的性能。

2.5 药包材料结晶度分析

7 种样品的XRD 谱图如图4～图6 所示。由XRD 谱图可看出聚合物样品的结晶行为。由图4～图6 可知，PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C 的结晶度依次增大，PP-5-A 的结晶度小于PP-5-B 的结晶度，PET-120-A的结晶度小于PET-10-B 的结晶度。即对同一种药包材料，结晶度越大，其稳定储存药物的性能越差。结合PE、PP、PET 三种药包材料中PE 稳定药物的性能最差，且PE 的结晶性明显优于PP 和PET，可知降低药包材料的结晶度可改善其稳定储存药物的性能。

图4 PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C 样品的XRD 谱图Fig.4 XRD spectra of PE-100-A，PE-60-B and PE-10-C

图5 PP-5-A、PP-5-B 样品的XRD 谱图Fig.5 XRD spectra of PP-5-A and PP-5-B

图6 PET-120-A、PET-10-B 样品的XRD 谱图Fig.6 XRD spectra of PET-120-A and PET-10-B

2.6 药包材料熔点

7 种样品的熔点由差示扫描量热法测得，结果如图7 所示。PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C、PP-5-A、PP-5-B、PET-120-A 和PET-10-B 的熔点分别为137 ℃、130℃、117℃、128℃、148℃、245℃、245℃。由此可知，PE-100-A、PE-60-B、PE-10-C 的熔点依次降低，PP-5-A 的熔点低于PP-5-B，PET-120-A 和PET-10-B 的熔点相同。

图7 样品的DSC 谱图Fig.7 DSC spectra of the samples

3 结论

通过红外光谱法（FTIR）、凝胶渗透色谱法（GPC）、热失重分析（TGA）、电感耦合等离子体光谱分析（ICP）、X 射线衍射（XRD）、差示扫描量热法（DSC）等多种分析手段对聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）等药包材料进行了组分剖析与物理性能检测。结合不同种类的药包材料组分、结构、性能特征及与稳定储存药物的性能表现可知，降低药包材料聚合物分子量分布宽度、结晶度及金属催化剂的存在均可以改善药包材料储存药物的性能。由于样品种类有限及实验误差等因素，更多影响药包材料储存药物的性能的影响因素亟待进一步研究、探索。