创伤后应激障碍的临床研究进展

郭正正，武军龙，许 凯

2019年6月17日我国四川长宁发生6.0级地震，并有多次余震，该次地震伤亡虽然较汶川地震明显降低，但暴露于地震时可能导致创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder， PTSD)。PTSD是一种慢性损害性疾病，对个体心理和生理均有一定伤害，可造成家庭和社会危害。越来越多的人认为，PTSD是一种在多元文化和社会下对暴露于创伤事件的普遍反应[1]。考虑到重大医疗以及社会和财务问题，所有照顾PTSD或创伤患者的人都应该了解PTSD的风险。因此，对PTSD的回顾研究就显得十分必要。因为PTSD具有功能受损严重、流行性高、慢性和难治的特点，对其临床研究一直是精神疾病研究领域的热点之一。本文通过检索相关文献，对PTSD的发病率、发病相关因素、诊断方法、神经生物学特征及现有治疗方法进行综述，以期为该病的临床诊治提供新的证据。

1 发病率及发病相关因素

PTSD最早被认可是由于参加越战的美国军人所患的“越战综合征”，在“911”事件后进一步引起关注。而国内引起重视则是在2008年的汶川地震后。根据不同社会文化背景以及经济发展水平，PTSD的终身发病率不一。Karam等[2]研究认为PTSD发病率为1.3%～12.2%，而另有研究认为其发病率在5.0%～31.0%[3-4]。Hauffa等[5]和Reynolds等[6]认为PTSD的患病率为2.0%～8.0%。

PTSD目前病因不明确，PTSD作为对战争或自然灾害反应的经典概念最近已经扩展到包括对各种创伤条件的反应，故其发病的相关因素有很多。这些因素可能是自然灾害、交通事故、刑事暴力、虐待和战争等，此类创伤可以是直接经历，也可以是间接经历，如亲眼看见发生在他人身上的创伤事件[7-8]。此外，心肌梗死、脑血管意外、精神病史、死亡威胁、强奸、移民生活经历、家庭暴力、职业事故、自发或强制堕胎、经济状况及社会支持差等亦可导致PTSD的发生。有研究认为PTSD的发生与遗传易感性有一定关系[9],而癌症亦可导致PTSD并且其特征可能与自然灾害等造成的PTSD特征不同[10]。不同创伤事件类型及性别赋予PTSD风险有一定差异。经历过创伤事件的女性比男性PTSD发病率高[11]，可能是由于男性与女性对创伤的认知和情感反应以及痛苦表现倾向不同。参加过战争的军人[12]及入住过重症监护病房的患者[13]等PTSD发病率相对来说明显增高。另外，强奸、身体虐待和绑架等直接人际关系受害的患者具有最高的PTSD条件风险，而其他创伤事件类别如车祸或自然灾害的PTSD患病风险较低[14-16]。PTSD症状严重程度和创伤经历频率之间存在剂量-反应关系：一个人经历的创伤事件越多，其PTSD症状强度就越大。

2 神经生物学机制

虽然目前临床对PTSD神经生物学机制的阐述尚无定论，但仍有很多相关联的发病机制被明确。异常的下丘脑-垂体-肾上腺轴活动，特别是在皮质醇和糖皮质激素受体改变方面，已被假定为PTSD的病因学和病理生理学中的可靠因素[17]。在创伤性暴露后，下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统的应激反应途径被激活并导致糖皮质激素和儿茶酚胺异常释放。通过与糖皮质激素受体结合，糖皮质激素对免疫抑制、代谢增强和下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈具有下游作用，从而将神经内分泌调节与免疫紊乱和炎症反应联系起来。在地塞米松抑制试验中，研究皮质醇水平和患有PTSD个体的社会压力试验表明，压力试验对合成糖皮质激素或社会心理应激反应的皮质醇具有相当一致的强烈抑制作用[18-19]。

PTSD中观察到的认知和情绪变化是由于边缘系统的形态和功能变化，包括前额叶皮层、海马和杏仁核等区域[20]。有研究认为青少年PTSD患者的海马、左侧杏仁核和前扣带回喙部皮质体积减小[21]。肿瘤坏死因子α(TNF-α)也可能是PTSD的潜在生物标志物，并可作为PTSD的潜在治疗靶点[22],Hussein等[23]的研究也证明了这一点。Henry等[24]认为内源性阿片类药物系统直接参与PTSD和其他应激性精神疾病的神经生物学改变。此外，创伤所导致的中央和外周组织中DNA甲基化模式的变化可能与PTSD的发生有关[9]。

Hu等[25]的课题组对机动车事故受害者在48 h内进行了磁共振成像结构研究，比较PTSD组和创伤对照组的脑皮质厚度、皮质面积和皮质体积变化情况，并随访6个月，结果显示车祸受害者的左岛叶和左上侧前扣带回喙部皮层表面积缩小可以作为PTSD高危人群的潜在生物学标志物，而这是左岛叶及左侧前扣带回喙部皮层表面积缩小可作为高危PTSD患者的潜在生物学标志物的首次报道。

Li等[26]的科研团队研究了地震幸存成人中胃泌素受体和食欲素受体基因单核苷酸多态性(SNP)与PTSD症状的相关性，结果发现促食欲激素系统对人类应激反应的调节作用，拓展了人们对生理激素功能的认识，并进一步提示SNP参与了PTSD的发生。该项研究为临床医务人员进一步开发针对促食欲激素系统的药物或疗法提供了方向，丰富了PTSD的干预手段。

3 诊断措施

PTSD临床表现多样，创伤可引起一系列精神病理学改变，如抑郁和焦虑等，并且患者经常不愿意谈论发生过的创伤事件,故临床诊断极为困难。在诊断过程中，首要的一点是患者经历了危及生命的异乎寻常的创伤事件史。PTSD的诊断需要有暴露于创伤或压力事件史。PTSD的特点是创伤事件发生后1个月以上且必须存在一系列症状。这些症状包括入侵(例如闪回、噩梦)、回避(例如避免思想和提醒事件情况)、认知和情绪负面改变(例如抑郁症状及适应不良想法)，以及唤醒和反应性改变(例如过度警觉、烦躁、睡眠障碍)导致临床上显著痛苦和(或)功能障碍。而情绪和认知中的负面干扰(分离性遗忘、消极情绪和快感缺失)也被认为是核心症状[27]。PTSD检查表[针对精神障碍诊断与统计手册(DSM-5)]被广泛接受为PTSD症状的有效自我报告指标。

在最新出版的第11版国际疾病分类(ICD-11)中，PTSD的诊断标准包括6种症状，分为3大类：再次体验、避免创伤性记忆，以及表达持续威胁感过度的警惕性或夸张的警觉性。最近有研究将DSM-5标准与3组创伤受害者中提出的ICD-11标准进行了比较，发现对于具有3因子ICD-11模型(再次体验、避免和威胁)的大学生而言，PTSD的频率低于DSM-5的7因子杂交模型，7因子杂交模型包括重新体验、回避、负面影响、快感、外在行为、焦虑和烦躁不安[28]，确定症状学实际上是否与PTSD相对应的重要方面与根据所使用诊断系统的标准数量有关。理想情况下，所选择的模型既不应该非常复杂，也不会使其难以识别PTSD患者，但现实并非如此。因此，诊断系统的使用将影响识别PTSD患者的精确度。

4 治疗方法

PTSD目前并无特效治疗方法，现有治疗方法主要包括心理治疗、药物治疗以及创新疗法等。

4.1心理治疗 PTSD治疗指南指出，心理治疗是PTSD最有效的治疗方法[29]。心理治疗包括认知行为疗法(CBT)、认知加工疗法、认知疗法、认知重组、应对技能治疗(包括压力接种疗法)、暴露疗法、眼球运动脱敏和再处理、催眠和催眠疗法以及简短折衷心理疗法等。

心理治疗中以创伤为重点的CBT是PTSD最佳心理干预措施[30-31]。CBT的目标是确认和改变扭曲思维及问题行为。如一个人一直“认为”自己表现得不够好，觉得自己父母和朋友都不喜欢他，故做什么事都没有信心，可以运用CBT帮助他重新构建认知，重塑信心，更改认为自己“不好”的认知，从而达到治疗目的。CBT具体的认知行为治疗方案包括暴露治疗和行为治疗，并且常会和其他治疗方法一起应用如教育和应对技巧训练等。CBT中患者被教导去质疑错误建设和自我陈述，并修正适应不良想法和过分化信念。Swan等[32]发现CBT在减少PTSD症状方面更有效,且那些患有更严重PTSD症状的人将从CBT中获益最多。

Kline等[33]进行的一项荟萃分析表明PTSD暴露疗法有更好效果。该研究评估了32项随机对照试验中PTSD现场心理治疗的长期影响，包括2935例长期随访至少6个月的患者。

其他心理治疗如正念减压疗法、人际治疗及接纳承诺疗法等对某些类型PTSD患者有效[34-35]，但仍需更多临床试验去证实。

虽然现临床上可供选择的药物有很多种，但目前PTSD的一线药物治疗主要有2种，为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂——帕罗西汀和舍曲林，它们是美国食品和药物管理局唯一批准的用于治疗PTSD的药物。如果药物治疗对PTSD患者有效，应坚持口服药物至少6个月以上，并根据后续效果调整。关于哌唑嗪治疗PTSD效果的临床试验并不一致。2016年一项meta分析纳入多达6项临床随机试验共250例PTSD受试者(主要是退伍军人或现役军人)对哌唑嗪治疗PTSD的效果进行分析，结果显示哌唑嗪在减轻总体PTSD症状、减少梦魇和改善睡眠质量方面有中等至较大程度的作用[36]。Simon和Rousseau[37]对12项研究的综述亦证明了哌唑嗪可用于PTSD的治疗。而Raskind等[38]发表的一篇随机对照试验纳入了304例PTSD的退伍军人，结果发现在减少忧伤梦境或改善睡眠质量方面，哌唑嗪与安慰剂比较未见明显差异。因此，关于哌唑嗪对PTSD的治疗效果仍需更进一步的研究证实。在临床上通常将哌唑嗪作为其他药物治疗PTSD的辅助用药。

2017年Nature上报道相关学者正在将致幻剂3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA)对107例PTSD进行Ⅱ期临床试验，结果显示MDMA对大多数PTSD患者有效[39]。该研究初步证实了MDMA能降低恐惧反应，并能触发血清素和其他神经递质释放，从而产生幸福感。因此，这种药物有望作为有效药物用于PTSD治疗。

至于心理学与药理学治疗或心理治疗和药物治疗与其他治疗相结合的疗效对比，目前尚无任何证据足以得出任何确切结论。

4.3其他疗法 尽管多数PTSD患者经心理和(或)药物治疗可痊愈，但仍有一小部分的PTSD患者被认为是常规治疗难以治愈的，故需要其他一些疗法来治疗PTSD。

4.3.1虚拟现实暴露治疗(VRE)：虚拟现实(VR)是Jaron Lamier在1986年首次提出的术语;在PTSD治疗的背景下，VRE可能是一个有趣的替代方案，VRE允许临床医生以可控和定制的方式让患者参与多感官虚拟环境，即专门针对他们可怕的刺激;此外，与体内曝光不同，VRE允许用户在视觉上重新体验整个创伤事件[40-41]。 Goncalves等[42]在2012年发表了第1篇VRE对PTSD治疗效果的系统综述，认为其对PTSD治疗有效。Maples Keller等[43]的研究亦证实VRE可有效改善不同PTSD患者个体症状。因VRE具有真实性、实用性、独特性和隐私性的优势，故随着全球正进入5 G时代，VR设备价格及应用成本的降低，PTSD治疗中VR的使用可能会在未来增加，从而为患者提供高质量的治疗选择以及良好控制的精神病学和试验研究机会，相信VRE在未来会有更大作为。

4.3.2深度脑刺激(DBS)治疗：Reznikov和Hamani[44]结合神经影像学、临床前数据以及初步临床数据表明，使用DBS治疗PTSD可能是实用的，但该领域需要进一步研究。

4.3.3经颅磁刺激治疗：经颅磁刺激是一种非侵入性脑刺激程序，可通过向专用脑区施加磁脉冲来改变神经元活动。Clark等[45]研究证实经颅磁刺激对PTSD治疗有效，初步研究表明它对经右侧前额叶皮质功能恢复有着积极的作用。

4.3.4年轻化成年杏仁核：Yang等[46]进行的一项动物实验表明，将年轻的抑制性神经元移植到成年宿主杏仁核，从而年轻化成年宿主杏仁核，这样使得原本已经获得恐惧记忆的小鼠更容易经过恐惧消除训练而抑制恐惧记忆唤醒。该项研究不仅对于深入理解杏仁核恐惧记忆环路有重要意义，同时为PTSD的治疗提供了全新策略和思路。但该研究现还处于动物实验阶段,还需要更多更进一步研究去证实。

4.3.5太极：Niles等[47]让17例存在PTSD症状的退伍军人进行太极练习，结果显示太极练习有助于PTSD症状的改善。但由于样本量较小，未来仍需进一步增大样本量进行研究。

5 预防措施

对于PTSD目前并未有确切的预防措施。一项研究表明，在创伤性事件发生后24 h内充足的睡眠有助于改善人们处理记忆的能力并使PTSD的症状最小化，从而可能有助于PTSD的预防[48]。另一项由Iyadurai等[49]进行的随机对照试验证实玩一些高视觉空间干预需求的游戏如俄罗斯方块，可防止创伤后侵入性记忆的发生，从而减少PTSD症状的出现。研究人员推测，这可能和玩此类游戏时需要参与者集中注意力从而破坏创伤性事件长期记忆的形成有关，而且参与者发现这种干预措施很简单且有效，并可在最大程度上减轻他们的痛苦。因此，这可能是一种有希望的低强度精神干预从而有助于PTSD的预防。

综上所述，PTSD可由各种不同创伤事件导致，临床症状复杂多样，具有十分复杂的心理及生理基础，且易合并其他精神疾病从而导致诊断困难。PTSD的发展与多种因素有关，是一种慢性损害性疾病，对个体心理和生理都有害，故应早期诊断及治疗，未来需要超越基于诊断的筛查，并开发出更进一步的准确诊断方法，以预测在创伤事件后PTSD的个体风险。尽管进行了数十年的深入研究，PTSD的神经生物学机制正在被揭示，但仍需更进一步的证据。虽然目前心理和药物治疗对大多数PTSD患者有效，且预防和治疗PTSD的更好或替代方法正在进行中，但个体对治疗的反应差异很大，治疗方法的无应答率较高，为PTSD患者寻找有效的治疗方法仍十分具有挑战性，因此有必要开发全身治疗以及症状特异性治疗方法。希望PTSD的有效预防、早期诊断及治愈方法早日问世，从而减少并缓解其给患者及其家属以及社会带来的不良损害。