原发性膀胱小细胞神经内分泌癌1例报告并文献复习

李 璟，张翅腾，王 毅

(1.南华大学附属第二医院泌尿外科，湖南 衡阳 421001；2.海南医学院第二附属医院器官移植科，海南 海口 570311)

神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)是源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤，多发生于消化道和肺，原发于膀胱者罕见。膀胱小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder,SCNECB)[1]与膀胱移行细胞癌存在着极大的相似性,但是生物学行为却呈高度恶性、病程进展快、转移早、预后差，缺乏统一治疗方案，如今越来越受到临床医生重视。本科于2018年7月收治1例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者，男性，49岁，因“无痛性肉眼血尿7天”入院。门诊泌尿系彩超提示：膀胱后壁低回声结节，前列腺增生，右肾多发结石。入院查体无明显阳性体征，完善相关检查：肌酐244 μmol/L，尿液分析：尿白细胞(+)，尿潜血(+)，镜检白细胞26.40个/μL,镜检红细胞48.51个/μL，铁蛋白318.49 ng/mL，血常规、肝功能、电解质、前列腺特异抗原、糖类抗原19-9、癌胚抗原、甲胎蛋白等正常。泌尿系计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)平扫+增强：膀胱后壁增厚，膀胱内见不规则软组织密度影呈分叶状改变并向膀胱内突出，大小约35 mm×38 mm×43 mm，平扫CT值约31 HU，增强扫描呈较均匀明显强化，动脉期CT值约51 HU，静脉期CT值约54 HU，左侧精囊三角消失，双侧髂血管旁见多枚增大淋巴结。CT诊断：膀胱后壁不规则肿块，考虑膀胱癌并双侧髂血管旁淋巴结转移可能性大，左侧精囊腺侵犯可能；左侧肾盂、肾盏、输尿管扩张，考虑肿瘤侵犯左输尿管下端开口所致可能性大；右肾结石，右肾积水。胸部CT未见明显异常。膀胱镜：膀胱后壁可见一肿块，稍分支，表面充血可见少许溃疡(见图1A)。活检病理：小细胞神经内分泌癌，免疫组织化学结果：CD56(+)，嗜铬素A(ChromograninA，CgA)(-)，突触素(Synaptophysin，Syn)(+)，小扁豆凝集素(Lens culinaris agglutinin,LCA)(-),Ki67(80%)，细胞角蛋白(cytokeratin-pan，CKpan)(-),甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1，TTF-1)(-),CK20(-),CK5/6(-),P40(-),GATA结合蛋白3(GATA binding protein 3，GATA-3)(-)，见图2A。

图1 膀胱镜图A：患者肿块膀胱镜下观(因膀胱内尚有少量出血，视野不甚清晰)；B：移行细胞癌患者典型菜花样肿块

1.2 方法

在全身麻醉下行腹腔镜下膀胱癌根治性切除术+回肠代膀胱术。切除肿瘤组织标本经4%中性甲醛液固定，石蜡包埋，常规制片，分别做苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和免疫组化分析。

2 结 果

病理结果：肿块大小5 cm×4.5 cm×3 cm，侵犯外膜层。双侧输精管、尿道外口断端、右输尿管末端未见癌累及，双侧精囊腺可见癌累及，送检淋巴结可见癌转移：左侧淋巴结(8/10)、右侧淋巴结(1/5)。免疫组织化学结果：CD56(+)，CgA(-)，Syn(+)，LCA(-),Ki67(80%)，CKpan(-),TTF-1(-),CK20(-),CK5/6(-),P40(-),GATA-3(-)，见图2B。

图2 病理切片图A：膀胱镜活检标本病理切片(HE×400)；B：根治性切除标本病理切片(HE×200)；C：移行细胞癌患者病理切片对比(HE 200×)

患者拒绝行术后辅助化疗，术后1月查铁蛋白518.56 ng/mL。术后2月查盆腔磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)平扫：两侧髂骨及骶骨前内侧软组织区见大片状不规则异常信号影，T1WI低信号、T2WI及STIR呈稍高信号，DWI呈明显高信号，前列腺及直肠周围见类似病灶。MRI诊断：盆腔内侧壁软组织影性质待定。结合患者MRI考虑肿瘤复发及转移，术后约3月患者死亡。

3 讨 论

3.1 流行病学

NEC属于神经内分泌肿瘤范畴，是一种起源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤，恶性度高，根据世界卫生组织2016版《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》标准，膀胱神经内分泌癌分为小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌、高分化神经内分泌瘤、副节瘤[1]。SCNECB是一种极罕见的膀胱恶性肿瘤，约占膀胱恶性肿瘤的0.5%～1.0%[2-3]。一项研究显示，该病的发病年龄中位数位于71岁，男性多于女性，吸烟、膀胱结石、慢性膀胱炎等移行细胞癌的危险因素同样是该病发病的危险因素[4-5]。随着人们生活方式的变化及各级医疗机构诊疗水平的提高，很多疾病都有年轻化的趋势，本病例患者即为49岁男性，起病年龄较相关文献报道年轻。

3.2 临床表现

SCNECB的症状主要是无痛性肉眼血尿，少数可伴有尿频、尿急、排尿困难或腰背部疼痛，这多因肿块刺激膀胱颈或侵犯输尿管开口所致。该病虽属神经内分泌肿瘤，但出现类癌综合征的很少，这可能是由于膀胱从发生上来讲是起源于后肠分化而来的泄殖腔，多不含嗜银颗粒，故很少有类癌综合征[6]。膀胱镜下肿块可呈乳头状、菜花状或息肉样生长，表面常有溃疡或出血，可发生于膀胱壁任意部位，以两侧壁多见。转移部位多为髂动脉和腹主动脉旁淋巴结[7]，其次是肝、骨、肺、脑、肾上腺。患者就诊时几乎全部是中晚期，Koay等[2]的研究结果表明中晚期患者约占68%。与移行细胞癌相比，该病的临床表现缺乏特异性，单从病史及临床表现较难对其进行鉴别。本病例患者主要表现为无痛性肉眼血尿，10个月前曾行CT检查，膀胱未见明显异常，疾病进展迅速，此次发病时已是cT4N2M0 IV期。起病后除血尿外无其它相关症状，体格检查亦无明显阳性体征。血清铁蛋白是多种恶性肿瘤诊断和转归的预测因素[8]，本例患者术前筛查铁蛋白升高，提示铁蛋白可能在SCNECB中有辅助诊断和预测转归的作用。

3.3 病理特征

大多数学者支持SCNECB是起源于膀胱黏膜基底层中具有多种分化潜能的干细胞，因为这能解释其表达不同的神经内分泌和上皮标记物且常常与其他类型的恶性肿瘤(如鳞癌、腺癌)并存的现象。SCNECB有特征性的病理表现，与肺小细胞癌极其相似，世界卫生组织制定了膀胱小细胞神经内分泌癌的病理诊断标准：根据细胞形态，SCNECB在光镜下可分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合型三种，主要表现为片状或巢状的小圆形细胞，体积小，核染色深，胞质少，核仁不明显，但可见较多的核分裂象；电镜下可显示细胞内的神经分泌颗粒，含较多的有丝分裂象。SCNECB表达多种上皮及神经内分泌标记物，在大多数膀胱小细胞癌病理染色中,至少有两个神经标记物阳性,常用的标记物有：神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)约有80.0%的阳性率，CD56约有71.4%的阳性率，Syn约有64.3%的阳性率，CgA约有28.6%的阳性率，这些是重要且常用的神经内分泌癌生物标记物[9]。本病例术前膀胱镜活检及术后标本检查均提示CD56及Syn阳性，符合该病的病理特征。

3.4 诊断

在症状、体征、影像学表现、实验室检查等方面，SCNECB均缺乏特异性。术前B超、CT、MRI虽均可以明确膀胱内占位，但是只有膀胱镜活检或者手术标本病理检查才能明确肿瘤的类型。因膀胱小细胞神经内分泌癌常合并有鳞癌、腺癌等其它恶性肿瘤病理类型，极易误诊，免疫组化对该病的诊断起着决定性的作用。由于该疾病转移早，因此行骨扫描、胸部及头颅CT或MRI等检查，有助于明确有无远处转移病灶[10]。生长抑素显像及正电子发射型计算机断层显像检查可早期发现微小转移灶[11]。而尿脱落细胞学检查虽可查见肿瘤细胞，但敏感性及特异性均较低。

3.5 鉴别诊断

首先要排除转移性小细胞癌，尤其是原发于肺或前列腺者，需结合病史、影像学资料等加以鉴别。其次，由于SCNECB的临床表现及影像学检查与其它膀胱恶性肿瘤无明显差异，要依靠病理及免疫组化染色与尿路上皮癌、副神经节瘤/嗜铬细胞瘤、恶性淋巴瘤等鉴别[12]。

3.6 治疗

由于SCNECB临床罕见，暂无治疗方面大规模的随机对照研究，目前尚无标准的治疗方案，现有的治疗方案大多是对既往病例的回顾性总结，或者是在肺小细胞癌治疗方案基础上形成的。由于该病存在早期即可转移的特点，患者即使肿瘤局限，但大多已有不能被常规影像学检查发现的远处转移灶，故早期发现及有效的治疗是控制肿瘤的关键。常用治疗方案有：(1)手术治疗+辅助化疗；(2)新辅助化疗+根治性膀胱切除术；(3)新辅助化疗+根治性膀胱切除术+辅助化疗；(4)单纯性化疗；(5)免疫治疗及靶向治疗。

手术治疗包括经尿道膀胱肿瘤电切术、膀胱部分切除术或根治性膀胱切除术。已有研究结果表明SCNECB易发生转移，所以即使是局限性肿瘤，行经尿道膀胱肿瘤电切术或膀胱部分切除术肿瘤易复发[13]。故对于该病的手术治疗，一般均需行根治性膀胱切除术。由于其转移早的生物学特点，即使分期较早的患者，也需联合化疗以期延长生存期。Patel等[4]完成的一项纳入625例患者的回顾性研究显示，保留膀胱的手术、保留膀胱的手术+放化疗、根治性手术、根治性手术+放化疗四种治疗方法对应的3年总体生存率分别为23%、35%、30.1%、38%，其中，治疗效果最好的是新辅助化疗+根治性手术，3年总体生存率为53%。Siefker[14]的研究显示新辅助化疗+根治性手术与单纯根治手术的5年生存率分别为78%和36%。另外一项研究也认为手术+放化疗等综合治疗的效果明显优于单独手术[15]。由于缺乏不同化疗药物、不同化疗方案、不同化疗周期之间的疗效对比，目前尚没有最佳化疗方案的报道。Pant等[5]认为以铂类为基础联合依托泊苷的治疗方案有更好的疗效和预后。田向永等[16]提出了新辅助化疗+根治性膀胱切除术+辅助化疗的方法有助于提高生存率。

尽管采取了很多措施，但仍改变不了SCNECB预后差的现状。随着分子医学的迅猛发展，免疫治疗和基因靶向治疗成为近年研究的热点。程序性细胞死亡因子1(programmed cell death 1，PD-1)/程序性细胞死亡因子配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)是近年研究较多的免疫位点，其抑制剂已证实对多种肿瘤有抑制作用，Zhou等[17]的结果表明其抑制剂可延长肿瘤转移患者的生存期，提高生活质量。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)在EGFR阳性的肺小细胞癌患者中有效[18]。另外，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的单克隆抗体应用于肺小细胞癌后，可使部分患者获益。SCNECB和小细胞肺癌在本质上是相似的，基于小细胞肺癌的最新的靶向治疗或能提高患者的总体生存率，但尚未有在SCNECB患者中应用的报道，值得进一步深入研究。

3.7 预后

SCNECB起病隐匿、进展迅速、预后差。合并有其他类型膀胱癌(如尿路上皮癌)的患者比单纯小细胞癌患者的预后好，并且肿瘤分期越晚的患者，其复发率和死亡率越高。有研究表明，SCNECBⅡ期、Ⅲ期、Ⅳ期对应的复发或转移率分别为50%、84.6%、89.5%，值得注意的是，Ⅱ期患者的生存率与Ⅲ期、Ⅳ期比较，差异均有统计学意义，而Ⅲ期与Ⅳ期生存率相比，差异无统计学意义[19]。

总之，膀胱小细胞神经内分泌癌是一种恶性程度高、侵袭性强、预后极差的泌尿系统肿瘤。影像学检查有助于该疾病的诊断、鉴别诊断及分期，膀胱镜组织活检为术前必行检查。常规病理及免疫组化仍为该疾病诊断和鉴别诊断的主要依据。该疾病治疗上无统一标准，但越来越多的证据表明根治性膀胱切除术+辅助化疗为第一选择，新辅助化疗、免疫治疗、靶向治疗可能延长患者总生存期，早期诊断和治疗是改善患者长期生存的关键。