老年感染性疾病患者阿米卡星的给药方案评价与分析

李永兵，宋相安，张风林，角灿武，张俊忠

1.濮阳市人民医院药剂科，河南 濮阳 457000；2.濮阳市人民医院感染性疾病科，河南 濮阳 457000

阿米卡星属于氨基糖苷类抗菌药物，它通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用，对临床常见的致病细菌均有良好的抗菌活性，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰氏阴性杆菌的感染，是临床上经验性治疗感染性疾病的常用药物之一[1-2]。近年来，由于细菌耐药性问题的日益严重，阿米卡星说明书推荐和临床常用的给药方案对于医院获得性感染的治疗很难达到满意的效果[3-4]。由于说明书的推荐剂量和临床常用给药方案主要是针对中青年龄段人群制定的，老年人其肾脏清除率降低，药物在体内的代谢较中青年有明显的差异[5]，因此，目前阿米卡星的临床常用给药方案对于老年感染性疾病的治疗效果如何，我们需要进行评价和分析。

蒙特卡罗模拟(monte carlosimulation,MCS)是一种基于“随机数”的计算方法，可以通过多次的计算机模拟来预测所有可能的结果[6-7]。抗菌药物的药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)理论已逐渐成熟，阿米卡星作为浓度依赖型抗菌药物，日剂量一定的情况下，单次给药的效果明显优于多次给药[8-9]。MCS结合PK/PD，为评价和优化抗菌药物给药方案提供了可能。研究通过MCS，评价了阿米卡星临床常用的给药方案对老年感染患者不同最低抑菌浓度值(minimuminhibi toryconcentration,MIC)的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的达标概率(probability of targetattainment,PTA)，并评估了阿米卡星对这些细菌的累积反应分数(cumulative fraction of response,CFR)，为临床优化给药方案提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 药效学数据阿米卡星对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的MIC值分布数据来自欧洲药敏试验委员会(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,EUCAST)，MIC值分布情况见表1。

1.2 给药方案我国阿米卡星说明书推荐给药剂量为每12小时7.5mg/kg或每24小时15mg/kg，由于氨基糖苷类药物的肾脏毒性，临床上的常用剂量为400mg或600mg，每日1次。参考阿米卡星临床常用给药剂量，评价静脉滴注阿米卡星0.2g/d、0.3g/d、0.4g/d、0.5g/d、0.6g/d给药方案的治疗效果。

1.3 PK/PD模型氨基糖苷类药物阿米卡星属于浓度依赖型抗菌药物，其PK/PD评价指标可以用AUC0-24h/MIC来表示，研究表明，对于革兰氏阴性杆菌引起的感染，阿米卡星治疗的靶值为AUC0～24h/MIC≥75[10]。计算公式为：AUC0～24h=Dose/CL，AUC0～24h/MIC=Dose/(CL×MIC)，其中Dose为24h给药剂量(mg)；CL为血浆清除率(L/h)；MIC为最小抑菌浓度(mg/L)。本实验中应用阿米卡星在老年人(≥65岁)人体中的药动学参数，CL为2.79±0.642L/h(46.5±10.7 mL/min)[11]。

1.4 蒙特卡罗模拟根据PK/PD模型，对给药方案进行蒙特卡罗模拟，当运行到制定次数时可获得任何特定目标的概率。计算各方案对不同细菌不同MIC值的达标概率(PTA)，并根据细菌群体的MIC分布，计算PK/PD参数对靶值的累积反应分数(CFR)。

表1 阿米卡星对四种细菌的MIC分布情况(菌株数)

表2 阿米卡星对细菌不同MIC值的达标概率(PTA/%)

表3 阿米卡星对四种细菌的CFR(%)

其中，i为菌株MIC从低到高的分类；Fi为菌株各个MIC分布的百分率；PTAi为菌株各个MIC分布的目标获得概率。

本次研究应用Oracle Crystal Ball软件模拟，假定药动学参数服从正态分布，MIC服从自定义分布，运行计算5000次，置信区间为95%，针对各MIC值模拟计算出PTA，结合MIC 的菌群分布情况计算各方案以AUC0～24h/MIC≥75为目标的CFR(CFR≥90%为达标)。

2 结果

2.1 阿米卡星对细菌不同MIC的蒙特卡罗模拟效果阿米卡星的不同给药方案对四种细菌不同的MIC值分别进行蒙特卡罗模拟计算5000次，可得到不同给药方案下AUC0～24h/MIC≥75的达标概率。如图1和图2分别是阿米卡星给药方案0.2g/d (MIC=1mg/L)时的模拟结果和阿米卡星给药方案为0.5g/d(MIC=2mg/L)时的结果，它们的达标概率分别为43.56%和80.05%。

2.2 阿米卡星对细菌不同MIC值的PTA阿米卡星的5种给药方案对细菌不同MIC值的PTA结果见表2。随着给药剂量的增加，PTA呈上升趋势，而随着MIC值的上升，所有方案的PTA均下降。当MIC≤0.5mg/L时，所有给药方案的PTA均为100%，当MIC值≥16mg/L时，阿米卡星所有给药方案PTA为0。

2.3 阿米卡星对四种细菌的CFR阿米卡星的不同给药方案对四种细菌的CFR见表3，不同给药方案，给药剂量越大，CFR越高；同一给药方案下，阿米卡星对于铜绿假单胞菌的CFR最低，对于肺炎克雷伯菌的CFR最高。

3 讨论

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌为医院获得性感染的常见致病菌，临床上阿米卡星常常被单独应用或联合其他抗菌药物治疗医院获得性感染[12]。阿米卡星在不同年龄段患者的体内代谢情况差异明显，老年人随着年龄增长，肾小球血流量、滤过能力逐渐降低，50岁以上的人群，平均每年减少1mL/min[13]。肾脏清除率的降低对于药物在体内代谢的的影响主要表现为清除半衰期延长，使用相同剂量的阿米卡星时，老年人的血药浓度高于年轻人。因此，理论上，如果感染相同耐药水平的细菌时，在临床中给予同等剂量的阿米卡星，老年感染性疾病患者的治疗效果要优于年轻患者。

近几年来，随着抗菌药物的大量使用，细菌的耐药水平不断提升，其具体表现形式就是抗菌药物对细菌的MIC值不断升高。De WinterS[3]、RogerC[14]等的研究表明阿米卡星的临床常规给药剂量并不能达到很好的抗菌效果，这使阿米卡星在临床的应用受到了限制。由表2可知，对于老年感染性疾病患者，当细菌MIC≤0.5mg/L时，阿米卡星所有给药方案均能达到很好的治疗效果；细菌的MIC值为1mg/L和2mg/L时，增加给药剂量仍然能够获得较好PTA达标率；细菌的MIC值为4mg/L时，给药方案中最高剂量的0.6g/d的治疗效果亦非常差；而细菌MIC≥16mg/L时，所有的给药方案PTA均为0。因此，在临床实践中，通过药物敏感试验测得大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌MIC值的前提下，可根据细菌的MIC来调整抗感染治疗方案和阿米卡星给药剂量。当阿米卡星对细菌的MIC≤0.5mg/L时，阿米卡星所有试验方案均可获得良好的抗感染效果，在监测患者肾脏功能的前提下可给予目前临床上的常规给药剂量；当MIC值为1mg/L和2mg/L时，可酌情提高阿米卡星给药剂量来提高治愈率；当细菌MIC≥4mg/L时，常规剂量的阿米卡星无法达到较好的治疗效果，不建议应用常规剂量进行抗感染治疗。

CFR是对既往分离菌株不同MIC值水平综合考虑的情况下，评估经验性给药的治疗效果。由表3可知，对于四种不同的细菌，阿米卡星0.6g/d给药方案的CFR最高，但是对于所有细菌的CFR均低于90%。对于可能存在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌感染的老年患者，在未获得细菌明确MIC值的前提下应用阿米卡星常规剂量进行经验性抗感染治疗，将有很大风险面临治疗失败。

综上所述，在临床治疗老年感染性疾病患者时，当阿米卡星对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌的MIC小于等于2mg/L时，可以应用常规剂量的阿米卡星进行抗感染治疗，但是不推荐阿米卡星应用常规剂量对医院获得性感染进行经验性抗感染治疗。