2型糖尿病患者同行半胱氨酸水平与靶器官功能损伤的关联性

吕秀华

【摘要】目的：探讨2型糖尿病患者同行半胱氨酸（homocysteine， Hcy）水平与肾和心血管功能损伤的关联性。方法：自2016年1月至2018年1月，前瞻性收集我院收治的2型糖尿病患者120例，根据患者血同行半胱氨酸水平将患者分为研究组（Hcy≥10μmol/L）和对照组（Hcy<10μmol/L）。观察两组患者颈动脉内膜中膜厚度（carotid intima-media thickness， cIMT）、动脉硬化指数、冠心病指数、肾小球滤过率、空腹血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素功能指数（HOMA-β）。结果：与对照组比较，研究组患者HOMA-IR水平显著升高（7.48±2.52 vs. 6.81±2.53， P=0.000）;HOMA-β水平显著降低（67.83±9.29 vs. 78.62±11.53， P=0.000）。两组患者空腹血糖水平无统计学意义（11.81±5.48 vs. 11.40±5.93 mmol/L， P=0.753）。与对照组比较，研究组患者cIMT水平显著增高（1.31±0.21 vs. 1.12±0.18 mm， P=0.000）;动脉硬化指数显著增高（3.93±2.21 vs. 2.74±1.83， P=0.000）;冠心病指数显著升高（2.39±0.65 vs. 1.92±0.58， P=0.002）;肾小球率過滤显著降低（110.48±15.96 vs. 120.82±18.92 ml/min， P=0.000） ;24小时尿微量蛋白尿显著增高（23.58±8.38 vs. 17.48±7.92 mg/24h， P=0.000）。Pearson线性相关性分析显示Hcy与2型糖尿病患者cIMT、动脉硬化指数、动脉硬化指数、冠心病指数和24小时尿微量蛋白尿等显著正相关，与肾小球滤过率显著负相关（P<0.01）。结论：同行半胱氨酸水平升高是2型糖尿病患者肾和心血管功能损伤的危险因素。

【关键词】2型糖尿病;肾功能;心血管功能;同行半胱氨酸

【中图分类号】

R192.3 【文献标识码】

B【文章编号】2095-6851（2020）05-066-01

糖尿病发病率呈增高趋势，据Ruan等在18736例上海成人中的研究显示糖尿病患者发生率高达17.6%，其中男性为19.3%，女性为15.8%，且68.1%的人群未意识到自身疾病的严重程度[1]。糖尿病患者可分为1型糖尿病和2型糖尿病，2型糖尿病主要与患者体内代谢失调有关，部分患者可伴有高同行半胱氨酸血症（homocysteine， Hcy），2016年Kundi等研究显示Hcy>13.5μmol/L在诊断颈动脉内膜中膜增厚中的敏感性和特异性分别为67.5%和63.1%，Hcy>12.5μmol/L在诊断左心室质量指数升高中的敏感性和特异性分别为70.1%和68%[2]。2016年Real等在西班牙人群中的研究则显示血浆Hcy水平与外周大血管病变正相关[3]。2011年我国学者乔丽丽等研究显示2型糖尿病患者Hcy水平升高与患者蛋白尿增多有关[4]。目前，关于2型糖尿病患者高Hcy血症与肾和心血管等靶器官功能损伤的研究不多，另外，从国内外的研究上看，目前的研究观察指标较为单一，2型糖尿病自发病开始，即可对多脏器功能造成损伤，因此系统性地分析2型糖尿病患者高Hcy血症与肾和心血管等功能损伤的关联性，具有十分重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 自2016年1月至2018年1月，前瞻性收集我院收治的2型糖尿病患者120例，纳入标准：⑴首诊的2型糖尿病（1999年WHO制定的2型糖尿病诊断标准）;⑵年龄≥18岁且≤75岁;⑶同意参与本研究。排除标准：⑴免疫系统疾病;⑵急性或慢性感染期;⑶高血压;⑷恶性肿瘤;⑸既往脑出血、心肌梗死等重大心血管疾病史;⑹血液系统疾病;⑺甲状腺功能异常;⑻意识不清;⑼6月内曾使用叶酸等影响Hcy代谢的药物;⑽慢性肾小球肾炎等原发性肝肾功能不全;⑾近期服用利尿剂、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂类降压药、糖皮质激素等药物。研究期间，根据纳入标准和排除标准，共收治新诊断的2型糖尿病患者120例。根据患者血浆中Hcy水平，将患者分为研究组（Hcy≥10μmol/L）和对照组（Hcy<10μmol/L），其中研究组54例，对照组66例。研究组男性36例，女性18例，年龄范围为35-72岁，平均年龄为52.48±12.91岁，Hcy范围为10.16-21.63μmol/L，平均Hcy水平为16.49±3.28μmol/L;对照组男性42例，女性24例，年龄范围为36-73岁，平均年龄为51.92±13.28岁，Hcy范围为4.21-9.87μmol/L，平均Hcy范围为6.53±2.49μmol/L。两组患者年龄和性别等差异无统计学意义（P>0.05）。研究组Hcy水平显著高于对照组（P=0.000）。具有可比性。所有患者对本研究均知情同意并签署知情同意书，本研究通过我院伦理委员会批准。

1.2 数据收集 主要观察指标包括两组患者颈动脉内膜中膜厚度（carotid intima-media thickness， cIMT）、动脉硬化指数、冠心病指数、肾小球滤过率、24小时尿微量蛋白尿、空腹血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素功能指数（HOMA-β）、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。

1.3 数据检测 ⑴Hcy： 所有入选患者均在晨起空腹情况下采集静脉血5ml，3000r/分钟离心后取上层血清，使用率法测定Hcy。⑵cIMT：由同一医师于颈动脉交差处远心端2厘米处采用飞利浦IU22彩色多普勒超声仪测定cIMT。⑶肾小球率过滤（ml/min1.73m2）：186×（Scr）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742女性）。⑷动脉硬化指数：（总胆固醇– 高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白。⑸冠心病指数：低密度脂蛋白/高密度脂蛋白。

1.4 统计方法 本研究中所有数据分析均采用SPSS22.0统计软件完成，P<0.05则认为差异有统计学意义，所有检验均为双侧检验。文中涉及的HOMA-IR、HOMA-β等计量资料采用t检验进行统计分析;涉及的性别等分类资料采用卡方检验进行统计分析;使用Pearson线性相关分析Hcy与cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和肾小球滤过率的关联性。

2 结果

2.1 两组患者糖代谢指标分析 与对照组比较，研究组患者HOMA-IR水平显著升高（7.48±2.52 vs. 6.81±2.53， P=0.000）;HOMA-β水平显著降低（67.83±9.29 vs. 78.62±11.53， P=0.000）。两组患者空腹血糖水平无统计学意义（11.81±5.48 vs. 11.40±5.93 mmol/L， P=0.753）。见表1。

2.2 两组患者血脂水平比较 与对照组比较，研究组患者总胆固醇水平显著升高（4.98±1.84 vs. 4.53±1.26 mmol/L， P=0.014）;甘油三酯显著升高（2.47±1.76 vs. 2.04±1.21 mmol/L， P=0.000）;高密度脂蛋白显著降低（1.01±0.38 vs. 1.21±0.42 mmol/L， P=0.003）。两组患者低密度脂蛋白差异无统计学意义（2.41±0.97 vs. 2.32±1.04 mmol/L， P=0.482）。見表2。

2.3 两组患者靶器官功能比较 与对照组比较，研究组患者cIMT水平显著增高（1.31±0.21 vs. 1.12±0.18 mm， P=0.000）;动脉硬化指数显著增高（3.93±2.21 vs. 2.74±1.83， P=0.000）;冠心病指数显著升高（2.39±0.65 vs. 1.92±0.58， P=0.002）;肾小球率过滤显著降低（110.48±15.96 vs. 120.82±18.92 ml/min， P=0.000）;24小时尿微量蛋白尿显著增高（23.58±8.38 vs. 17.48±7.92 mg/24h， P=0.000）。见表3。

2.4 Hcy与cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和肾小球滤过率的线性相关性分析 Pearson线性相关性分析显示Hcy与2型糖尿病患者cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和24小时尿微量蛋白尿等显著正相关，与肾小球滤过率显著负相关（P<0.01）。见表4。

3 讨论

2型糖尿病是中年人好发的慢性病，长期的糖尿病可导致患者靶器官功能损伤，靶器官功能损伤是导致患者死亡的原因，其中肾和心血管功能损伤较为常见[5-7]。部分2型糖尿病患者伴有Hcy水平的升高，近些年研究显示Hcy可能与动脉粥样硬化等相关。2013年Zhang等研究纳入了152例健康成人，将研究对象分析动脉粥样化组和非动脉粥样硬化组，结果显示动脉粥样硬化组患者Hcy水平显著升高[8]。2014年我国学者Mao等为了探讨2型糖尿病患者Hcy水平升高对患者肾功能的影响，纳入了7个临床研究行荟萃分析，结果显示2型糖尿病合并微量蛋白尿的患者Hcy水平显著升高[9]。2014年Li等研究纳入了176例2型糖尿病患者，结果显示合并黄斑水肿的患者体内Hcy水平显著高于无黄斑水肿的患者（11.4±2.7 vs. 8.5±1.9 μmol/L， P=0.000）。上述研究支持本研究，本研究结果显示与Hcy正常的患者相比，高Hcy血症的患者cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和24小时尿微量蛋白尿显著增高，而肾小球滤过率显著下降，表明合并高Hcy血症的2型糖尿病患者更容易发生肾和心血管功能损伤。为进一步验证这一结论，使用Pearson线性相关性分析进行了进一步探讨，结果显示Hcy与2型糖尿病患者cIMT、动脉硬化指数、冠心病指数和24小时尿微量蛋白尿等显著正相关，与肾小球滤过率显著负相关（P<0.01）。本研究观察指标较多，系统性地探讨了患者血糖代谢指标、血脂代谢、肾和心血管功能情况，更有临床意义。

Hcy导致2型糖尿病患者肾和心血管功能损伤的机制尚不完全清楚，可能与下列机制有关：⑴加重动脉粥样硬化程度，损伤动脉血管内皮细胞，抑制内皮舒张因子的释放[10-12];⑵促进过氧化氢等有害物质生成，诱导血管细胞增生;⑶破坏凝血系统，形成血栓。2010年Sen等在高血压患者中的研究显示高血压患者Hcy水平增高与患者血管内H2S水平升高有关，可以诱导血管内皮细胞的增殖，最终导致血管动脉粥样硬化[13]。2014年Sun和2016年Weber等研究也表明Hcy升高导致的H2S水平升高与心血管、肾等靶器官功能损伤有关[14， 15]。2011年Wiernicki等研究显示MMP-9、Hcy和C反应蛋白和腹主动脉瘤患者血管内血栓增加正相关[16]。

综上所述，同行半胱氨酸水平升高是2型糖尿病患者肾和心血管功能损伤的危险因素。

参考文献：

[1] Ruan Y， Yan QH， Xu JY， et al. Epidemiology of Diabetes in Adults Aged 35 and Older from Shanghai， China[J]. Biomed Environ Sci，2016，29（6）：408-416.

[2] Kundi H， Kiziltunc E， Ates I， et al. Association between plasma homocysteine levels and end-organ damage in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients[J]. Endocr Res，2016，32（5）：1-6.

[3] Real JT， Folgado J， Molina Mendez M， et al. Plasma homocysteine， Lp（a）， and oxidative stress markers in peripheral macroangiopathy in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Clin Investig Arterioscler，2016，28（4）：188-194.