COVID-19患者洛匹那韦/利托那韦联合用药致心动过缓原因分析

赵 亮，艾艳琴，刘 丹，林 炜，陈静静，张潇菡，兰丙欣

(河南科技大学附属许昌市中心医院 1.药学部，许昌市转化医学工程技术研究中心、 2.感染性疾病科、3.呼吸科、4.重症医学科, 河南 许昌 461000)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)爆发，在国内及全球范围内迅速扩散严重威胁人类的健康。针对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染，国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[1]中包括α干扰素、洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹作为推荐抗病毒药物，其治疗所引起的药物不良反应(ADR)值得注意。据报道[2]SARS-CoV可造成心肌损害，出现CKMB及肌钙蛋白表达水平明显升高，而近期有关COVID-19患者药物直接造成心肌损害的报道十分罕见。COVID-19治疗中以LPV/r为基础抗病毒治疗的同时抗菌药物使用也较为普遍[3]。在COVID-19患者治疗过程中出现与药物相关心动过缓病例，并结合相关文献，分析提出LPV/r及莫西沙星等药物联合应用导致心动过缓可能的原因与机制、发生特点及防范策略，以期为临床COVID-19患者(特别是重型、危重型患者)救治过程中ADR预警及与原发疾病的鉴别提供参考。

1 基本资料

截至2020年2月29日，列入统计数据共救治COVID-19确诊患者23例(男性6例、女性17例)，年龄15～61岁，普通型20例、重型3例，所有患者既往史均主诉无心脏疾病史。23例患者按照国家第六版诊疗方案出院标准已全部出院。对所有患者入院后心电监护及护理记录中的心率、可能引起心动过缓药物使用情况进行整理，并对照录入发生心动过缓期间相关实验室检查及心电图资料。

2 临床情况分析

23例患者治疗方案中均使用了雾化α干扰素，1例为雾化α干扰素+阿比多尔治疗，剩下22例均采用基于雾化α干扰素+口服LPV/r为基础的抗病毒治疗，其中11例采用雾化α干扰素+口服LPV/r+阿比多尔。有20例使用雾化α干扰素+LPV/r+莫西沙星治疗，同时使用LPV/r+阿比多尔+莫西沙星的有8例；在使用莫西沙星的患者中有3例曾使用静脉给药(0.4 g·次-1·d-1)，滴注时间>1.5 h。

对23例患者心电图监测发现，其中3例患者静息状态下持续心率<60次·min-1，呈明显心动过缓，其中1例QTc明显延长(见Tab1)。3例患者均使用LPV/r+莫西沙星(其中2例合并有阿比多尔)给药方案。通过所记录的患者心电监护数据发现，心动过缓均为联合用药72 h后出现；此外，3例患者出现心动过缓时，均未同步显示与肺部感染加重及氧合指数下降；心电图PR间期、心肌损伤相关标记物及血钾也未提示有明显异常；肝肾功能方面，直接胆红素有轻微升高，而ATL、AST及血肌酐未见明显异常。3例患者在进行对症治疗同时并及时停用可疑药物LPV/r、莫西沙星后，均经72～96 h左右心率逐步趋于正常。

3 讨论

3例患者心电图异常均为单纯窦性心动过缓，心动过缓并非在开始治疗即发生，而是均发生在起始治疗3天之后，结合患者用药与停药后的反应，并排除肺部感染加重、心肌损伤、肝肾异常的情况下，出现心动过缓与LPV/r和莫西沙星有直接关系。LPV/r、氟喹诺酮类、阿比多尔、磷酸氯喹均可致心动过缓和/或QTc延长，不同药物所致患者心动过缓和/或QTc间期延长的机制不同，但作用有可能叠加；但QTc延长与猝死具有相关性，当QTc>460ms时心源性猝死增加2倍[4]。洛匹那韦易被肝药酶CYP3A4快速代谢，而利托那韦为其强抑制剂，可提高前者血药浓度。在不同人群中因影响LPV/r代谢的CYP3A4、2D6存在种族与个体差异，导致其血药浓度及不良反应的不同；LPV/r总体耐受性较好，ADR主要有腹泻、高血脂、肝功异常等，但之前的研究数据大多来自于艾滋病患者，腹泻是导致停药的主要原因，包括尖端扭转性室性心动过速(TdP)、QTc延长等并不常见[5]。

莫西沙星是氟喹诺酮类中作为一种HERG (human ether-à-go-go-related gene) K+通道阻滞剂，可使QTc延长22%[6]； HERG的突变可致IKr(rapid componentof delayed rectifier potassium channel)减小造成心肌复极化时程显著延长,而某些药物可选择性地阻断心肌IKr[7]。连续四天口服莫西沙星可能引起QTc延长，且血浆浓度与QTc延长之间存在定量关系[8]。莫西沙星代谢虽然不受CYP酶系影响，但其主要通过UDT1A1的葡萄糖醛酸苷代谢，与LPV/r是否存在药物基因组相互作用目前还不十分明确。同时需要关注低钾血症可导致的心肌细胞外向钾电流减弱，造成心肌细胞的复极减慢，心肌细胞的动作电位时程延长，造成QTc间期延长。

Tab 1 Laboratory tests during bradycardia in patients with minimal heart rate

*Time is expressed in days of admission;**Lowest daytime heart rate monitoring during resting state during bradycardia#QTc,Myocardial enzymes,PBNP,Myocardial enzymes,Oxygenation index,liver and kidney function are monitored at the same time

使用LPV/r治疗时应对患者心脏基础情况及电解质进行充分评估，并尽量避免包括莫西沙星在内的氟喹诺酮类、磷酸氯喹等的联合用药；当单药或联用影响QTc药物时，应注意在d 3及之后患者的主诉、体征，严密监测心电图变化；如存在心率减慢或QTc延长趋势时，在排除电解质紊乱(特别是低钾血症)、心肌损伤等情况下，应及时停用LPV/r、氟喹诺酮类等药物。在使用LPV/r时，应及时补钾以维持电解质平衡，以避免出现心脏严重不良反应的发生。有最新研究指出[9]，新冠肺炎发病与免疫系统密切相关，是病毒与机体免疫系统的“互相博弈”过程，进一步探索免疫应答机制，阐明相关靶点和信号通路，为临床诊疗和基础研究提供科学依据。