结直肠癌术后肠内营养与肠外营养有效性、安全性的Meta分析

高亚妮， 芦桂芝， 林 竹， 李 晶， 徐 杰， 李 磊

哈尔滨医科大学护理学院 哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150000

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，随着社会经济的发展、居民生活方式的转变，我国结直肠癌的发病和死亡呈明显上升趋势[1-2]。近年来，我国结直肠癌新发病例占全球的18.6%，居国内恶性肿瘤的第5位[3]。针对结直肠癌，目前主要的治疗方法仍是手术切除，结直肠癌患者在术前常伴有营养不良[4]，而营养不良本身又是免疫反应降低、术后并发症增加的危险因素，同时也会导致更高的死亡率[5]。据推测，20%的癌症死亡是继发于营养不良[6-7]。由于治疗的耐受性较低，营养不良会进一步使预后恶化，导致住院时间延长、生活质量下降和医疗费用增加[5-7]。因此，早期应实施足够的营养支持，使患者的预后得到改善。既往经验认为，患者在胃肠功能恢复前，只能进行肠外营养(parenteral nutrition, PN)支持。然而，大量研究表明，PN存在各种感染及代谢并发症[8]。因此，近年来，临床大多数学者开始转向肠内营养(enteral nutrition, EN)，但其真正带来的有效性和安全性还存在一些争议，且在临床普及的程度还不理想。本研究旨在通过Meta分析对结直肠癌患者术后EN与PN比较的随机对照试验(RCTs)进行分析，比较两种干预方式的影响，为临床实践提供进一步的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索依据 Cochrane协作组检索手册，检索建库至2019年5月1日关于结直肠癌患者术后EN与PN比较的RCTs。计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、知网、维普、万方数据库。中文检索词包括 “结直肠癌或结直肠肿瘤或大肠癌或大肠肿瘤” 和 “早期经口进食或早期肠内营养”和“肠外营养”；英文检索词包括 “colorectal neoplasms” or “colorectal tumors” or “colorectal carcinoma” or “colorectal cancer” and “early enteral feeding” or “early oral diet” or “early enteral nutrition “or “early enteral feeding” and “parenteral nutrition” or “parenteral feeding” or “intravenous feeding” and “randomized controlled trial” or “randomized” or “placebo”等。为避免文献漏检，不对研究对象做限制性检索，检索词均为自由词与主题词结合的方法。

1.2 纳入及排除标准(1)研究设计：RCTs，无论是否采用盲法或分配隐藏；中文限定核心期刊发表的文献。(2)研究对象：结直肠癌术后患者，排除术前伴有严重并发症者。(3)干预措施：对照组术后给予PN；试验组术后给予EN。EN定义为：将饲养管通过鼻腔、口腔或胃肠造瘘口将鼻饲管插入胃内或肠内，从中输入水及各种营养物质的营养支持方法[9]。PN定义为：经静脉应用氨基酸、葡萄糖、脂肪乳等两种以上营养素[10]。(4)结局指标：文献至少报道了一个结局指标。

1.3 文献筛选及资料提取2位研究者独立阅读文献，按照纳入及排除标准进行筛选，而后交叉核对纳入试验的结果，如有分歧则由第3位研究者决定是否纳入。采用预先制定好的资料提取表提取相关资料，包括：(1)纳入研究的基本信息：文章题目、作者姓名、发表杂志、发表年限；(2)研究对象的基本特征：纳入、排除标准，研究总人数，各组的年龄、性别；(3)干预措施的具体细节；(4)结局指标及测量数据。

1.4 质量评价2位研究者采用改良后Jadad评分量表[11]评价纳入文献的内在真实性。Jadad评分量表由随机化、分配隐藏、盲法、随访四部分组成，其中随机化、分配隐藏、盲法按标准均划分为0～2分，随访划分为0～1分，总分为0～7分。1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。同时由2位研究者分别对资料基线水平进行评价，对存在争议的部分通过讨论或根据第3位研究人员意见决定。

1.5 统计学分析采用RevMan 5.3和Stata 14.0软件进行Meta分析。连续性资料采用均数差(MD)为效应指标，分类资料采用比值比(OR)为效应指标，当各个原始研究结局指标单位不一致，或均数差异过大，则选择计算标准化均数差(standardized mean difference，SMD)。各研究间首先进行异质性检验，然后根据异质性的大小来选择合适的方法进行Meta分析。若I2<50%认为各研究间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，认为各研究间存在统计学异质性，则进一步分析其异质性来源，在排除明显的临床和方法学异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。如果研究间存在明显的临床异质性，可对其进行亚组分析或敏感性分析，以判断结果的稳定性。

2 结果

2.1 一般资料按照检索策略检索各大数据库，得到310篇文献，根据纳入及排除标准严格筛选，最终共纳入12篇[12-23]文献。纳入患者共1 608例，其中试验组806例，对照组802例。文献筛选流程见图1，基本情况及质量评价见表1～2。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and results

表1 纳入文献基本资料Tab 1 Characteristics of studies included in the Meta-analysis

注：① 首次排气时间；② 血清总蛋白；③ 白蛋白；④ 前白蛋白；⑤ 总胆红素；⑥ 住院时间； ⑦ CD4+/CD8+；⑧ 腹胀；⑨ 术后感染；⑩ 吻合口瘘；腹泻。

表2 文献干预措施及Jadad评分Tab 2 Literature interventions and Jadad scores

注：① 升结肠；② 乙状结肠；③ 降结肠；④ 横结肠；⑤ 直肠；⑥ 左半结肠；⑦ 右半结肠；⑧ miles；⑨ 直肠前切除术。

2.2 纳入文献结果分析

2.2.1 住院时间：共有6篇文献[13-15, 19-21]将住院时间作为效应指标。异质性检验结果提示各研究结果间具有异质性(P<0.01,I2=87%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果为MD=-3.99，95%CI：-5.08～-2.90，P<0.01，差异有统计学意义(见图2)。周军等[14]的研究由于手术方式为腹腔镜，排除后进行敏感性分析显示，MD=-3.24，95%CI：-3.78～-2.70，P<0.01，各研究间具有同质性，说明结果稳定性好。

2.2.2 术后首次排气时间：共有9篇文献[12-20]将术后首次排气时间作为效应指标。异质性检验结果提示各研究结果间具有异质性(P<0.01，I2=97%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果为SMD=-1.62，95%CI：-2.41～-0.83，P<0.01，差异有统计学意义(见图3)。

图2 两组住院时间比较的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the length of stay in two groups

2.2.3 术后血清总蛋白：共有3篇文献[15-16, 19]将术后7 d以上的血清总蛋白水平作为效应指标。异质性检验结果提示各研究结果间具有异质性(P<0.01，I2=91%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果为MD=3.49，95%CI：-2.32～9.31，P=0.24，差异无统计学意义(见图4)。

图4 两组术后7 d以上的血清总蛋白比较的Meta分析

2.2.4 术后白蛋白：共有7篇文献[14-19, 22]将术后7 d以上的白蛋白水平作为效应指标。异质性检验结果提示各研究结果间具有异质性(P<0.01，I2=96%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果为SMD=1.41，95%CI：0.30～2.51，P=0.01，差异有统计学意义(见图5)。各研究间产生的异质性主要来源于牛文博[15]和张凯松[22]这两项研究，剔除后，SMD=0.36，95%CI：0.08～0.64，P<0.01，各研究间具有同质性(P=0.27，I2=23%)，说明结果稳定性好。

2.2.5 术后前白蛋白：共有6篇文献[14-18, 22]将患者术后的前白蛋白水平作为效应指标，异质性检验结果提示各研究结果间具有异质性(P<0.01，I2=95%)，故采用随机效应模型分析。 Meta分析结果为SMD=0.47，95%CI：-0.51～1.44，P=0.35，两组术后的前白蛋白水平差异无统计学意义(见图6)。

2.2.6 术后总胆红素：共有3篇文献[15-16, 19]将患者术后7 d的总胆红素水平作为效应指标。异质性检验结果提示各研究结果间具有异质性(P=0.10，I2=56%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果为MD=-3.77，95%CI：-5.72～-1.83，P<0.01，提示试验组术后7 d的总胆红素水平低于对照组，差异有统计学意义(见图7)。

2.2.7 术后CD4+/CD8+：共有3篇文献[1-2, 20]将患者术后3 d以上的CD4+/CD8+作为效应指标，其中2篇为术后3 d，1篇为术后7 d。异质性检验结果提示各研究间具有同质性(P=0.17，I2=44%)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果为MD=0.14，95%CI：0.10～0.19，P<0.01，提示试验组术后3 d以上的CD4+/CD8+高于对照组，差异有统计学意义(见图8)。

图5 两组术后7 d以上的白蛋白比较的Meta分析

图6 两组术后前白蛋白水平比较的Meta分析

图7 两组术后7 d的总胆红素比较的Meta分析

图8 两组术后CD4+/CD8+的Meta分析

2.2.8 术后感染的发生：共有6篇文献[12-15, 18, 22]将术后感染的发生率作为效应指标。异质性检验结果提示研究结果间具有同质性(P=0.84，I2=0)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果为OR=0.34，95%CI：0.18～0.64，P<0.01，提示试验组术后感染的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(见图9)。

图9 两组术后感染比较的Meta分析

2.2.9 术后吻合口瘘的发生：共有4篇文献[16, 21-23]将吻合口瘘的发生率作为效应指标。异质性检验结果提示研究结果间具有同质性(P=0.94，I2=0)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果为OR=0.12，95%CI：0.03～0.39，P<0.01，提示试验组术后吻合口瘘的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(见图10)。

图10 两组术后吻合口瘘比较的Meta分析

2.2.10 术后腹胀的发生：共有7篇文献[13, 16-20, 22]将腹胀的发生率作为效应指标。异质性检验结果提示研究结果间具有异质性(P=0.01，I2=62%)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果为OR=2.40，95%CI：0.67～8.64，P=0.18，提示试验组患者术后腹胀的发生率和对照组差异无统计学意义(见图11)。

图11 两组术后腹胀比较的Meta分析Fig 11 Meta-analysis of the postoperative distension of the abdomen in two groups

2.2.11 术后腹泻的发生：共有4篇文献[14, 17-18, 22]将腹泻的发生率作为效应指标。异质性检验结果提示研究结果间具有同质性(P=0.97，I2=0)，故采用固定效应模型分析。Meta分析结果为OR=4.68，95%CI：1.00～21.98，P=0.05，提示试验组患者术后腹泻的发生率和对照组差异无统计学意义(见图12)。

图12 两组术后腹泻比较的Meta分析

2.3 纳入文献发表偏倚评价由于排气时间在纳入的研究中报道较为全面，因此以排气时间为标准，利用Begg’s漏斗图和Egger’s线性回归法测试本次纳入研究的偏倚发生情况，结果显示未发现发表偏倚情况发生(见表3、图13～14)。

表3 纳入文献的发表偏倚评价Tab 3 Evaluation of publication bias in the included literature

3 讨论

3.1 EN有效性的体现本Meta分析显示，试验组患者术后首次排气时间明显提前，这与之前的Meta分析[24]一致。首先，EN能够调节神经内分泌系统，刺激肠道激素的分泌，从而增加胃肠系统的血流量，促进功能恢复[25]。其次，营养补充剂中含有的纤维也可能是促进肠蠕动的积极因素。而本研究中，纳入文献之间异质性较大，分析原因可能为：(1)EN开始实施的时间、途径有所不同；(2)部分研究样本量偏小；(3)纳入文献存在地区差异，同时，医疗水平、术后护理也会直接影响术后首次排气时间。此外，与对照组相比，试验组住院时间也明显缩短，进一步说明，EN不但有利于降低医疗成本、节约医疗资源，而且能加快患者康复。

图13 Begger’s漏斗图Fig 13 Begger’s funnel plot

图14 Egger’s漏斗图Fig 14 Egger’s funnel plot

一般来说，结直肠癌患者由于肿瘤侵袭、肠管阻塞导致营养摄入不足，同时，肿瘤自身摄取大量营养使机体能量消耗增加，处于负氮平衡状态。此外，外科手术作为一个重大的应激源，往往会给患者生理上造成巨大创伤，引起强烈和有害的应激反应，机体对营养物质的利用度下降，又会加重营养不良[12]。研究表明[20]，围手术期存在营养不良的患者术后会增加并发症的发生率及延长住院时间。因此，对结直肠癌患者术后尽早进行营养支持至关重要。血清白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质，血清半衰期约为20 d，可作为营养状态的潜在标志物[26]，欧洲肠外营养不良学会指南建议将血清白蛋白水平用于营养筛查[27]。前白蛋白是肝脏合成的负性急性时相蛋白，血清半衰期约为1.9 d，其水平可以及时反映肝细胞合成、分泌蛋白质的功能，是短期营养评估的敏感标志物[28]。本研究显示，试验组患者术后7 d以上的白蛋白水平均高于对照组，说明EN能增加门静脉的血流量，促进肝脏合成蛋白质，从而改善患者的营养状况，是更符合机体的生理方式。而两组患者术后血清总蛋白、前白蛋白指标比较，差异无统计学意义，可能有两方面原因：(1)纳入研究的例数有限，不足以产生显著性结果；(2)两种营养支持方式在该指标上本身就无差异；本文观点更倾向于前者。总胆红素可反映胆红素代谢及胆汁淤积情况[29]。本研究显示，试验组术后总胆红素水平低于对照组，提示EN减少胆汁淤积的作用优于PN，可能是由于EN加速门静脉血液循环，使营养物质中的营养因子直接入肝，促进胆囊收缩，进而维护肝脏功能[30]。本Meta分析显示，试验组术后3 d以上的CD4+/CD8+高于对照组，而CD4+/CD8+是衡量术后免疫抑制程度的重要指标[31]。由此可见，经过手术创伤，EN较PN能更有效地提高机体免疫功能，原因可能是EN有利于改善患者术后的肠黏膜循环，促进肠黏膜细胞和淋巴细胞生长，增加免疫球蛋白，防止因肠黏膜缺血、感染、损伤与营养不良发生屏障功能障碍导致的肠道菌群易位，从而有利于维护机体免疫功能，尤其是细胞免疫功能[32]。

3.2 EN安全性的体现多年来，PN一直在外科营养支持中担任重要角色，具有迅速纠正水电解质失衡、患者易接受等特点，而长期PN的使用易给患者带来许多感染相关的并发症[9]。最新研究[33]表明，白蛋白作为常规检测指标，可有效预测术后感染的发生。本Meta分析显示，术后感染率也间接印证了这一点，EN组的发生率更低。消化道重建手术后因顾及吻合口瘘并发症而限制早期EN，但有研究[34]表明，引起吻合口瘘的主要因素是吻合口张力及吻合口血运，而术后早期进食不会延长吻合口的愈合时间，也不会增加吻合口瘘发生的概率。这一点也与本Meta分析的结果一致，试验组吻合口瘘的发生率更低，可能与早期EN可改善患者蛋白质代谢、抑制分解、加快切口愈合有关。本Meta分析显示，两组在腹胀发生率和腹泻发生率方面差异无统计学意义，这一方面与肠内营养液的温度、浓度、速度均有很大关系，另一方面由于结直肠癌患者大多数为老年人，肠道功能恢复较慢。因此，进行早期EN时，首先，必须遵守速度由慢到快，浓度由稀到浓，量由少到多，营养液温度适中原则[35]；其次，应理性看待EN，考虑患者的个体差异和实际情况，提前做好评估工作，注意可能发生的不良反应，以尽早预防和处理。

3.3 创新点Kehlet教授已将营养支持作为患者术后恢复最重要的多模式策略之一[36]。我国传统观念认为,肠道手术患者只能在排气后进食，以免发生不良事件。然而，本研究的结果证实了结直肠癌患者术后早期EN的有效性和安全性，为临床实践提供了新的证据。术后营养管理也是护理工作的重要组成部分。本Meta分析提示，临床护师与医师合作参与患者的营养支持并定期审查术后营养管理的进展,有责任促进临床营养护理的发展。

综上所述，早期EN能够缩短排气时间和住院时间，促进胃肠功能尽早恢复，并可改善患者的营养水平，减少相关并发症的发生，提高患者的免疫功能，具有一定的临床推广价值。但本Meta分析也存在一定局限性：(1)各研究的纳入标准不一致，纳入患者的肿瘤状态(病理分级、临床分期)存在差异；(2)各研究中EN的方案和时间不尽相同，建议针对不同的肠内营养剂、途径和开始的时间对结直肠癌患者术后疗效影响的比较方面进行研究；(3)文献质量参差不齐，部分研究只是提到随机分组，具体采用何种随机分组的方法不明确，有无盲法叙述不清楚，因此，可能产生选择、实施、结果测量偏倚，影响最后的结果。今后的研究中应详细介绍随机分配的方法，尽量采用盲法，尽量降低偏倚的产生及提高试验结果真实性，进一步开展多中心、大样本的随机对照研究，以获得更可靠的证据。