消炎痛与布洛芬灌肠对早产儿动脉导管未闭心功能、微炎状态的影响

梁颖娜　陈立海　李志涛

[摘要] 目的 分析消炎痛灌腸与布洛芬灌肠对早产儿动脉导管未闭（patients  ductus  arteriosus，PDA）心功能、微炎状态的影响。 方法 择取我院2016年6月～2019年6月收治的80例PDA早产儿，依随机数字表法分为对照组和治疗组各40例，对照组患者采用消炎痛灌肠治疗，治疗组患者采用布洛芬灌肠治疗，治疗7 d后，对比两组患者的心功能、微炎状态、不良反应发生情况。 结果 两组治疗7 d后组间LVESD、LVEDD、LVEF、PGE2、BNP、ET-1指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。组内对比LVESD、LVEDD、PGE2、BNP、ET-1均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），组内LVEF比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗组不良反应发生率（5.00%）显著低于对照组（25.00%），差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 消炎痛灌肠与布洛芬灌肠均可有效改善PDA早产儿心功能及微炎状态，但布洛芬灌肠避免了首过效应，不良反应更少，值得借鉴。

[关键词] 消炎痛灌肠;布洛芬灌肠;早产儿;动脉导管未闭;心功能;微炎状态

[中图分类号] R722.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）07-0055-04

Effects of indomethacin and ibuprofen enema on the cardiac function and micro inflammatory state in patent ductus arteriosus in preterm infants

LIANG Yingna   CHEN Lihai   LI Zhitao

Department of Neonatology， Guangzhou Baiyun District Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou   510400， China

[Abstract] Objective To analyze the effect of indomethacin enema and ibuprofen enema on cardiac function and micro inflammation of preterm infants with patent ductus arteriosus（PDA）. Methods 80 preterm infants with PDA admitted in our hospital from June 2016 to June 2019 were divided into control group and treatment group using the random number table method. The patients in the control group were treated with indomethacin enema， and the patients in the treatment group were treated with ibuprofen enema. After 7 days of treatment， the cardiac function， micro inflammatory state and adverse reactions of the two groups were compared. Results There was no significant difference in left ventricular end-systolic dimension （LVESD）， left ventricular end-diastolic dimension（LVEDD）， left ventricular eject fraction（LVEF）， prostaglandin E2（PGE2）， brain natriuretic peptide（BNP） and endothelin-1（ET-1） after 7 days of treatment between the two groups（P>0.05）. The levels of LVESD， LVEDD， PGE2， BNP， ET-1 after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）， but there was no statistical difference in LVEF（P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group（5.00%） was significantly lower than that in the control group（25.00%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Both indomethacin enema and ibuprofen enema can effectively improve the cardiac function and micro inflammation of preterm infants with PDA， but ibuprofen enema can avoid the first-pass effect， with fewer adverse reactions， which is worthy of reference.

[Key words] Indomethacin enema; Ibuprofen enema; Preterm infant; Patent ductus arteriosus; Cardiac function; Micro inflammatory state

动脉导管未闭（patient ductus  arteriosus，PDA）是早产儿极为常见的一种先天性心脏病，主要是由于胎儿出生72 h后，动脉导管仍旧未自行关闭，在早产儿中的发生率相对较高[1]。据不完全统计[2]，PDA的发生率在早产儿中占20%。消炎痛可有效关闭动脉导管，治疗成功率较高，但容易引发脑缺血、缺氧等不良反应，安全性较差[3]。布洛芬是环氧合酶抑制剂，目前已被临床广泛应用于PDA治疗中，可发挥抗炎、改善心功能的功效，布洛芬有口服及灌肠两种用药方法，后者安全性相对更高。基于以上背景，为进一步探究PDA早产儿治疗中消炎痛灌肠与布洛芬灌肠对心功能、微炎状态的影响，本文选择2016年6月～2019年6月收治的80例PDA早产儿进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

择取我院2016年6月～2019年6月收治的80例PDA早产儿，依随机数字表法分为对照组和治疗组各40例。治疗组患者中，男27例，女13例;胎龄30～35周，平均（33.38±1.84）周;体重1862.15～1905.61 g，平均（1927.26±30.44）g;动脉导管直径1.2～2.6 mm，平均（1.95±0.34）mm;分娩方式：剖宫产28例、阴道分娩12例。对照组患者中，男25例，女15例;胎龄31～35周，平均（32.23±1.42）周;体重1864.28～1908.28 g，平均（1926.28±32.01）g;动脉导管直径1.3～2.5 mm，平均（1.98±0.31）mm;分娩方式：剖宫产29例、阴道分娩11例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经我院伦理委员会批准，患儿及家属均对本研究知情同意并已签署知情同意书。

纳入标准：①所有病例均符合《中国动脉导管未闭介入治疗指南2017》[4]中对“PDA”诊断标准;②胎龄≤35周;③体重<2000 g。

排除标准：①合并出血倾向者。②凝血功能较差者。③合并先天性、遗传性疾病者。④肾功能不全者。⑤重度黄疸者。⑥中途退出本研究者。⑦临床资料不真实、不完整者。⑧合并心力衰竭、呼吸衰竭者。

1.2 方法

对照组：予0.2 mg/kg消炎痛（上海信谊九福药业有限公司生产，国药准字H31021016，规格：25 mg×100片）研碎，溶于5 mL生理盐水中混匀，以无菌注射器抽取，与8-10号导尿管连接，导尿管则提前用石蜡油润滑，插入患者肛门10～15 cm，缓慢推注，推注完成后，拔出灌肠管，以卫生纸轻轻按压患者肛门，药液保留至少20 min，每日1次，共用药7 d为一个疗程，如果动脉导管仍旧未闭合，则进行第2个疗程治疗。

治疗组：予10 mg/kg布洛芬（江苏省扬州市三药制药有限公司生产，国药准字H10970354，规格：0.3 g×20粒）研碎，溶于5 mL生理盐水中混匀，以无菌注射器抽取，与8-10号导尿管连接，导尿管则提前用石蜡油润滑，插入患者肛门10～15 cm，缓慢推注，推注完成后，拔出灌肠管，以卫生纸轻轻按压患者肛门，药液保留至少20 min，每日1次，共计用药7 d为1个疗程，如果动脉导管仍旧未闭合，则进行第2个疗程治疗。

1.3 评价指标

治疗7 d后，对比两组患者的心功能、微炎状态、不良反应发生情况。（1）心功能指标：治疗前、治疗7 d后，以彩色多普勒超声诊断仪监测LVESD（左心室收缩末前后径）、LVEDD（左心室舒张末前后径）、LVEF（左室射血分数）。（2）微炎状态：治疗前、治疗7 d后，抽取所有患者5 mL空腹静脉血，以3000 r/min速率离心5 min，分离血清，以ELISA（酶联免疫吸附法）检测PGE2（前列腺素E2）、BNP（脑钠肽）、ET-1（内皮素-1），试剂均由上海慧颖生物科技有限公司提供，一切操作谨遵相关标准完成。（3）不良反应发生情况：统计所有患者治疗期间肾功能异常、坏死性小肠结肠炎、消化道出血、高胆红素血症发生率。

1.4 统计学方法

将本研究所有检验数据结果录入2016 Excel中进行整理，以SPSS26.0 软件进行统计学分析，其中计数资料（不良反应发生情况）以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料（心功能、微炎状态）治疗前后组内对比以配对t检验为主，治疗前后组间对比以独立样本t检验为主，以均数±标准差（x±s）表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心功能各项指标比较

组间比较：两组治疗前、治疗7 d后LVESD、LVEDD、LVEF指标比较，P>0.05;组内比较：两组治疗前、治疗7 d后LVESD、LVEDD指标比较，P<0.05，治疗前、治疗7 d后LVEF指标比较，P>0.05，见表1。

2.2 两组微炎状态指标比较

组间比较：两组治疗前、治疗7 d后PGE2、BNP、ET-1指标比较，P>0.05。组内比较：两组治疗前、治疗7 d后PGE2、BNP、ET-1指标比较，P<0.05，见表2。

2.3 两组不良反应发生情况比较

治疗组不良反应发生率（5.00%）显著低于对照组（25.00%），差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

动脉导管是胎儿时期主动脉与肺动脉之间的一条正常血流通道，是胚胎时期重要的循环方式，胎儿在出生后，体循环以及肺循环各司其职，动脉导管即会自行关闭，但如果72 h仍旧未关闭，则会引发PDA[5-6]。早产儿由于胎龄较小，肺循环毛细血管的通透性较高，重要脏器对低灌注的敏感性较高，心脏储备能力较差，极易发生PDA[7-8]。PDA会造成血流动力学改变，导致机体内环境、循环功能紊乱，继发肾功能异常、坏死性小肠结肠炎、脑室内出血、支气管肺发育不良、肺出血等，严重影响患者的預后[9-10]。手术治疗PDA的风险性更大，因此当前临床对于PDA以药物保守治疗为主。

PDA早产儿由于动脉管未闭合，压力负荷以及血管容量均较高，心脏各个腔室均发生形态改变，LVESD、LVEDD明显扩大[11-12]。本研究结果示：两组治疗后组间LVESD、LVEDD、LVEF指标比较（P>0.05）。组内对比LVESD、LVEDD均明显比对照组低（P<0.05），组内LVEF比较，P>0.05，提示布洛芬灌肠、消炎痛灌肠均可改善PDA早产儿心功能。针对本研究结果分析如下：布洛芬是一种前列腺素合成酶抑制剂，属于非选择性COX抑制剂，对于COX-2、前列腺素具有显著的抑制作用，可有效降低前列腺素水平，增强动脉导管弹性，促进动脉导管平滑肌收缩，降低主动脉压分流、压差，缩小LVESD、LVEDD，加快动脉导管闭合。国内有研究表明：PDA早产儿在出生96 h之内使用布洛芬，动脉导管闭合率可高达96%[13]。消炎痛灌肠给药后，可有效抑制缓激肽、白三烯、前列腺素等物质释放，而上述物质具有增加血管通透性、扩张小血管、扩大左心室收缩/舒张末期内径的作用，由此可见，消炎痛可有效降低LVESD、LVEDD及血管通透性，收缩、关闭动脉导管。

PGE2具有扩张血管的作用，胎儿娩出后PGE2含量会明显降低，诱导动脉管关闭，但如果PGE2水平仍旧处于较高状态，则动脉管无法自行关闭。BNP是目前反映心功能的一项重要指标，一旦心脏压力升高，则BNP水平也会随之升高，与此同时，心功能障碍程度会进一步加重[14]。既往有研究表明[15]：ET-1水平的高度与动脉管是否闭合有着极为密切的联系，一般较低水平的ET-1有助于动脉管闭合。本研究显示：两组治疗后组间PGE2、BNP、ET-1指标比较，P>0.05。组内对比PGE2、BNP、ET-1指标均明显低于治疗前，P<0.05，提示消炎痛灌肠及布洛芬灌肠在PDA早产儿治疗中均取得了显著的抗炎效果。针对本次研究结果分析如下：布洛芬的作用机制与吲哚美辛相似，对PG合成具有显著的抑制作用，进而达到降低血清PGE2、BNP、ET-1水平，诱导开放的动脉管及早闭合。消炎痛属于可通过抑制COX（环加氧酶），达到减少PG生成，促使松弛的平滑肌重新恢复弹性，最终达到诱导动脉管闭合的作用。

本研究结果提示，治疗组不良反应发生率（5.00%）显著低于对照组（25.00%），提示布洛芬灌肠的不良反应相对更少。针对本次研究结果分析如下：消炎痛虽然在PDA中治疗成功率高，但极易减少肠系膜、肾脏血流量、脑血流量，引发脑缺氧、缺血。布洛芬经过灌肠给药，pH值是5.5，渗透克分子是320 mmol/L，则不会影响肠系膜、肾脏血流量、脑血流量，且对PDA早产儿的胃肠道具有一定的保护作用。布洛芬在促进PDA关闭的同时，不会减少肠系膜的血流量，也无肾功能损伤，因此PDA早产儿在通过布洛芬灌肠治疗后肾脏、脑毒副作用相对较少。但需要注意的是：PDA患者虽然不伴有脑血流量减少，但会增加肺循环及肺动脉压力，延长缺氧时间、机械通气时间，导致血氧及血压波动，进而增加颅内出血发生率。

综上所述，PDA早产儿治疗中布洛芬灌肠与消炎痛灌肠，在抗炎、改善心功能方面疗效相当，但布洛芬灌肠的不良反应相对较少，安全性相对较高，具有一定的优势。

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（收稿日期：2019-11-04）