人脑血氧水平依赖信号有源仿真和成像

李洪宇，贾春涛，陈 迢，邱建峰*

[1.山东科技大学海洋科学与工程学院，山东 青岛 266590；2.山东第一医科大学(山东省医学科学院)医学工程技术研究中心，山东 泰安 271016]

近年来，血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)功能磁共振成像 (functional MRI, fMRI)逐渐成为研究热点，其原理在于血液中的去氧血红蛋白(deoxyhemoglobin, dHb)为顺磁性物质，可引起磁场中质子自旋去相位，缩短横向磁化弛豫时间(T2)[1]；局部dHb含量减少时，T2缩短效应减弱，MR信号增强，R2*值降低，反之，随dHb含量增加，R2*值逐渐升高[1]。因此，利用dHb作为内源性对比剂间接反映局部组织氧分压水平，BOLD MRI可对组织血氧水平进行评价[2]。fMRI主要基于BOLD理论观察人脑神经生理活动，由于BOLD信号变化幅度小(在T2*图像上的变化幅度约为1%～3%)[3]、变化时间短(信号峰值出现在刺激后5～8 s)[4]，易受噪声干扰，要求MR仪具有足够的时间分辨率和信号灵敏度(或信号检出率)。目前动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)和静息态fMRI已被证明可用于影像学神经药理学研究[5]。MR设备自身场强、梯度、序列设计和数据处理协议均可影响BOLD信号检出；同时，受检者呼吸、心跳及头动等也会影响BOLD信号，使其重复性低[6]。因此，fMRI质量控制变得极其重要。定量判定MR系统对BOLD信号的时间和空间检出率是进行后续fMRI分析的前提。本文针对此问题设计了一种利用电流的变化模拟BOLD信号的电路，探讨BOLD MRI质量控制要求，并初步分析结果。

1 设计与方法

BOLD信号在T2*WI上变化幅度约为1%～3%[3]，BOLD信号峰值出现在刺激5～8 s后[4]，再以几乎同样时间回到基线水平。基于此，采用预留程序下载口且电流值在20～220 mA之间可调、频率在1 s-1～1 ms-1之间可调的设计思路来真实有效地模拟BOLD信号。

以AT89C51单片机作为控制核心，包括220 V交流转5 V直流模块、5 V稳压模块、程序下载模块、微控制单元(microcontroller unit， MCU)模块及电流输出模块5部分，电路示意图见图1。

图1 电路示意图

图2 电路实物图 A.电路板； B.测试时电路板连接示波器

其中220 V交流电转5 V直流电模块与5 V稳压模块配合使用，变压器T1实现220 V转5 V交流，经全桥整流D1输出1个5 V直流电，稳压模块采用LM7805芯片，输出稳定的5 V直流电；程序下载模块采用普通USB 2.0串口与AT89C51单片机进行通讯，CH340G芯片将USB信号转化为晶体管-晶体管逻辑电平(transistor-transistor logic， TTL)，实现与单片机的读/写口(RXD/TXD)进行通讯；MCU模块为电路设计的核心，采用一块AT89C51单片机作为主控芯片，结合电源组、晶振组及复位组构成最小系统，通过程序的烧写实现不同占空比的脉冲宽度调制波(pulse width modulation wave， PWM)输出；电流输出模块由11个不同阻值(图1)的电阻并联组成，每个电阻串联1个自锁开关，通过自锁开关的通断实现20～220 mA不同幅值的PWM输出。MCU模块与电流输出模块共同实现不同频率、不同幅值的PWM输出。

MR仪场强为1.5 T或3 T，根据法拉第电磁感应定律，实际使用过程中会产生非常大的干扰和噪声。为避免过大噪声对单片机的工作产生干扰甚至损害单片机，单独设计了电流输出模块，通过单片机控制电流输出模块中晶体三极管的快速通断而最终输出矩形波，实现噪声与单片机的隔离，保证单片机工作的可靠性。

考虑到现场测试条件，设计了220 V交流转5 V直流模块以及5 V稳压模块，利用普通市电插头即可工作，不存在直流电源因工作时间过长所致电压衰减。电流模块设计了自锁开关，可供操作人员随时调节电流幅值，模拟刺激信号强度。电路实物见图2。

电路工作流程如下：完成程序下载后，单片机上电，以AT89C51单片机作为MCU，通过编程实现矩形波输出，后者作为控制信号来控制晶体管通断，最终实现模拟BOLD信号的矩形波输出。工作流程见图3。

电路延伸4条金属铜线埋置于凝胶圆筒中。通电后，金属铜线电流引起附近凝胶区域的磁场均匀性改变，导致MR T2*WI灰度差，通过调整电流实现3%左右的灰度差值，从而仿真人脑BOLD信号。

2 结果

对周期为12 ms和4 s的模拟信号进行测试，针对不同电流值(20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220 mA)分别在3台不同型号和场强MR仪(GE Signa HD 1.5 T、Siemens Verio 3.0 T和Siemens Skyra 3.0 T)上进行场图扫描和fMR扫描，在扫描的同时用示波器记录波形。采用单次激发平面回波成像(echo planar imaging, EPI)进行fMR扫描,参数：TR 2 000 ms，TE 30 ms；Flip Angle 90°；层数10，层厚 4 mm，层间隔1 mm，间隔扫描，FOV 224 mm×224 mm，矩阵64×64，扫描100次。

图3 工作流程图

刺激开始时对应矩形波电流的零电流段(图4A)，此时电路中无电流，未改变铜线附近凝胶区域磁场的均匀性。刺激开始后对应矩形波电流的高电流段(图4B)，电流引起铜线附近凝胶区域磁场变化，导致MR T2*WI灰度差，通过上述2个过程实现模拟人脑BOLD信号。

示波器波形见图4，扫描过程中的波形见图4B。虽然噪声较大，但电路可保证模拟人脑BOLD信号的矩形波稳定输入，且3台不同型号、不同场强的MR仪测试均有稳定的矩形波输入，扫描期间调整示波器放大波形(图4C)，多数噪声波形的尖锐部分未超过基态与激活态的间距，偶见尖锐波超过二者范围，后续数据处理过程中滤去噪声，即可检测脑MRI质量和检出率。通过示波器监测，可实时观测频激发和梯度切换在两对线圈内产生的刺激电流及感应电流。未通电状态下，场图扫描结果(图5)显示四个导线之间存在一个信号均匀且平均T1时间明显低于外围的区域，而其外围区域信号亦甚均匀。

提取体模中间层面9个ROI内100次平均信号值，得到时间-信号强度曲线(图6)，可见不同ROI基态及刺激幅度区别明显，但波形高度一致；且9个ROI均可见4个完整信号波形，检出率一致。

3 讨论

BOLD信号随神经信号而产生，MRI主要探测来自氢离子的信号。刺激开始时，神经电活动增加，耗氧量加大，导致dHb含量增加。dHb是顺磁物质，其作用是破坏氢质子周围的磁稳定坏境，使T2*衰减时间缩短[7]，MR信号降低，对应矩形波电流的零电流段。刺激开始后，为补偿耗氧量，血流量会过度增加[8-9]，使血管中的氧含量大于消耗氧量，氧过剩造成dHb含量相对于氧合血红蛋白含量减小，T2*衰减时间延长，MR信号在5～8 s后增大，再以几乎同样时间回到基线水平，对应矩形波电流的高电流段。通过上述过程，可实现模拟人脑BOLD信号。

图4 示波器波形 A.扫描前； B.扫描过程中； C.扫描过程中调整示波器幅值时

图5 场图扫描结果 A.体模中心层面T1 mapping图； B.体模中心层面T2 star mapping图； C.体模中心层面T2 mapping图； D～F.分别为A～C图中框选激活区的放大图像

图6 20 mA下不同ROI的时间-信号强度曲线

本文设计了一种模拟人脑BOLD信号的电路，反复测试3台不同型号和场强的MR仪，可见不同ROI基态及刺激幅度区别明显，但波形高度和检出率一致，实现了模拟人脑BOLD信号的矩形波稳定输入，进而检测脑MRI质量和检出率的目的；长时间多次重复使用后，电路性能稳定可靠，可操作性强，效果良好。

fMRI信号仿真和质量控制问题一直困扰着医学成像相关研究。由于无定量定标的BOLD信号模拟器，很多研究无法验证人脑功能信号的真伪，存在大量假阳性结果[6]。针对此问题，基于仿真人脑BOLD信号[10-11]，CHENG等[12]开发了SmartPhantom(一种用于fMRI的体模)，OLSRUD等[10]对体模的重现性和长时间工作稳定性进行一系列测试。上述研究均利用同一材料不同浓度造成的T1和T2弛豫时间差异来模拟BOLD信号变化，并未产生真正的刺激信号，时间分辨率不够，使仿真度不足。也有研究[10]采用有源信号方案，其信号频率固定，虽有8个可调幅值，但无法根据fMRI刺激方案设定信号频度和幅值。

本研究提出的体模方案信号幅值、时间分辨率可调，且可配合功能神经成像分析(analysis of function neuroimages, AFNI)[13]等软件进行fMRI实验设计，设定信号激活方案，以不同电流及不同场强重复进行MR扫描，发现同一设备对同一刺激模式检出效率相近，提示其可作为已知且确定信号的参考标准，用于定量分析MR系统对BOLD信号的检出率和一致性。

本研究存在的问题主要为所提出的体模方案与各种扫描系统的接入匹配尚不完整，可供分析的信号ROI较小，尚不能有效区分模拟人脑的任务态和静息态BOLD信号；提供了一种有源仿真的思路，但研究过程中仅初步探索了人脑BOLD信号的有源仿真和成像，实验结果有待更多测试和进一步完善。未来将进一步优化有源仿真电路，增加滤波模块，对比统计参数图与AFNI[14]的激活区分析结果，对多种不同型MR设备进行测试。