糖尿病肾病患者不同分期的胰岛素抵抗及机体生化代谢变化*

赵玉强 叶群丽 何 叶 陆小琴

1 雅安职业技术学院药学与检验学院，四川省雅安市 625000； 2 四川省人民医院老年科； 3 雅安职业技术学院附属医院检验科

随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率呈现上升趋势和低龄化趋势。流行病学调查结果显示，我国糖尿病患者中糖尿病肾病发病率从2000年的13.32%逐年上升至2009年的15.42%，10年间，增长>15%，说明糖尿病肾病已成为国民健康的重大威胁[1]。糖尿病是以慢性高血糖为特征的内分泌紊乱疾病，2型糖尿病最为常见，疾病发展晚期最严重的微血管并发症之一为糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)[2]，其累及肾脏进而导致肾衰竭，糖尿病肾病是不同病因与发病机制导致的以慢性高血糖为主要临床表现的慢性疾病，患者的基础代谢变化与机体的胰岛素抵抗以及生化糖脂代谢紊乱密切相关。因此，通过对本次研究血糖代谢相关生化指标、肾功生化指标及血脂相关生化指标的分析，来探究不同时期糖尿病肾病的胰岛素抵抗与机体生化代谢变化。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2018年1月期间我院收治的87例患者作为调查对象，其中44例糖尿病肾病患者为观察组，年龄50～75岁，平均年龄(62.35±4.58)岁，男女比例为23∶21，病程3～12年，平均病程(8.45±4.42)年，将观察组患者按糖尿病肾病进展分为Ⅰ期10例，Ⅱ期6例，Ⅲ期8例，Ⅳ期11例，Ⅴ期9例。43例同期就诊的2型糖尿病(无肾病)患者作为对照组，年龄50～75岁，平均年龄(62.35±4.58)岁，男女比例为23∶20，病程3～10年，平均病程(7.21±4.95)年。两组患者症状、年龄、性别、病程等比较差异不显著(P>0.05)，具有可比性。本研究已得到医院医学伦理会同意，所有患者或其监护人均签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 (1)纳入标准：①符合糖尿病肾病诊断标准《中国2型糖尿病防治指南》[3-4]中的糖尿病肾病分期标准：Ⅰ期：肾小球高滤过,肾脏体积增大；Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率(UAE)正常，肾小球基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；Ⅲ期：早期糖尿病肾病期，有持续微量白蛋白尿，UAE：20～200μg/min或30～300mg/24h，肾小球基底膜增厚以及系膜基质明显增宽，小动脉有玻璃样变；Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，现行蛋白尿，肾小球病变严重，有部分的肾小球硬化，灶状肾小管萎缩以及间质纤维化；Ⅴ期：肾衰竭期。②符合1999年WHO提出的糖尿病诊断标准：空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl)；随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)并伴随糖尿病症状；餐后2h血糖(2hPG)≥11.1mmol/L(200mg/dl),(符合一项且伴随多尿、多饮、多食、体重减轻等糖尿病症状)；③患者仅用胰岛素药物治疗，均未进行透析治疗。(2)排除标准：①1型糖尿病患者；②非糖尿病肾病患者；③含有其他代谢性疾病或心、脑血液循环等严重疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 药品规格：胰岛素：诺和诺德(中国)制药有限公司生产，国药准字 J20120027,规格：400IU/10ml/支/盒。

1.3.2 常规治疗：对照组与观察组每天检测血糖指标与血脂血常规指标变化，空腹血糖、C肽与空腹胰岛素检测；在晚上9点后禁食，早上8点于肘部肘静脉采集；餐后每日测量体重；用标准体重计测量身高、体重。

1.3.3 检测方法：空腹血糖(FBG)：葡萄糖氧化酶偶联比色法。糖化血红蛋白(HbA1c)：亲和色谱：用本级硼酸盐作为配体，先找到配基，将配基偶联到基质上，然后底物与配基吸附，最后洗出糖化血红蛋白，空腹胰岛素(FINS)、血清C肽(FCP)、肌酐清除率(cCr)、肌酐(sCr)、空腹血脂皆采集静脉血来检测，其中空腹血脂用速率法测定，即每分钟吸光度的下降速率来计算血脂指标，cCr：酶法检测，从静脉血中分离血清，用化学发光法测定FINS和FCP含量。观察反馈胰岛素抵抗的各项生化指标[5-7]，包括：(1)血糖代谢相关生化指标：空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2h血糖(2hPG)、胰岛素敏感性指数计算(IAI)：ln[1/(FBG·FINS)]、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清C肽(FCP)；(2)肾功能生化指标：肌酐(sCr)、肌酐清除率(cCr)；(3)血脂生化指标：体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

2 结果

2.1 观察组各个分期与对照组的血糖代谢相关生化指标结果比较 观察组Ⅰ期中的FBG、FINS、2hPG、IAI、HbA1c、FCP与对照组差异不显著，无统计学意义(P>0.05)，但Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期与对照组差异显著，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组Ⅳ期的FBG、FINS、2hPG、HbA1c显著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组Ⅳ期的IAI显著低于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组Ⅴ期的FCP显著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 观察组各个分期与对照组的血糖代谢相关生化指标结果比较

注：FBG：空腹血糖;FINS：空腹胰岛素;2hPG：餐后2h血糖;IAI：胰岛素敏感性指数;HbA1c：糖化血红蛋白;FCP：血清C肽。

2.2 观察组各个分期与对照组的肾功能生化指标比较 观察组Ⅰ期中的sCr、cCr与对照组相比差异不显著，无统计学意义(P>0.05)。观察组Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期在sCr方面显著高于对照组，在cCr方面均显著低于对照组，有统计学意义(P<0.05)；观察组Ⅳ期的sCr显著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，观察组Ⅳ期的cCr水平显著低于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 观察组各个分期与对照组的肾功能生化指标比较

注：sCr：肌酐;cCr：肌酐清除率。

2.3 观察组各个分期与对照组的血脂生化指标比较 观察组各分期的BMI与对照组相比差异不显著，无统计学意义(P>0.05)；观察组Ⅰ期中的TC、TG、LDL-C与对照组相比差异不显著，无统计学意义(P>0.05)；观察组Ⅳ期的TC、TG、LDL-C方面显著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 观察组各个分期与对照组的血脂生化指标比较

注：BMI：体重指数;TC：总胆固醇;TG：甘油三酯;LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。

3 讨论

糖尿病的发病机制主要涉及胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷，胰岛素抵抗与糖尿病、糖尿病肾病的形成有密切关系[8]。糖尿病肾病机体的基础代谢变化与胰岛素抵抗和糖脂代谢变化密切相关。胰岛素抵抗是各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生的高胰岛素血症，以维持机体的血糖稳定[9-10]。胰岛素抵抗的特征表现为高胰岛素血症，其会通过收缩肾小球动脉使肾小球处于高滤过、高灌注状态，通过刺激肝脏脂蛋白合成增加导致高脂血症，使肾小球系膜病变，直接损伤肾小球，促进肾小球硬化；并且通过损伤内皮细胞与增加钠的重吸收，加重血管病变；同时损伤交感神经，引起肾血管出现不可逆的病理变化，同时高胰岛素血症也刺激肝脏糖原的分解，这些会加重体内生化糖代谢紊乱，加重对肾脏组织的损伤，促进DKD的发生。DKD的发生还与多元醇通路的激活、血流动力学改变、氧化应激、蛋白非酶糖化、细胞因子及生长因子以及遗传因素等有关[11]。在DKD的不同分期，其胰岛素抵抗与机体糖脂生化代谢变化的情况也是不同的[12-13]。若DKD不同分期所行的治疗不当，可能会引发低血糖或达不到治疗效果。

研究显示，观察组从Ⅰ期到Ⅳ期，肾功能生化指标sCr指标显著升高，cCr指标显著下降，因为在DKD发展初期，虽然对肾脏细胞及组织有损害，但程度轻微，肾脏的健存单位能够代偿，但是随着病情的发展，Ⅳ期的指标显著升高也说明肾功能的损害越来越严重，同时机体葡萄糖摄取下降导致的高血糖促进山梨醇增加，从而使得细胞内渗透压升高，进而多元醇通路被激活增加了氧自由基的活性，会损害肾小管上皮细胞、肾小管细胞及系膜细胞与组织。尤其是发展到Ⅳ期，cCr指标降到最低值，说明肾小管、肾小球、系膜细胞等受到严重损害，引起肾小球滤过功能严重减弱，此时血中的葡萄糖难以被摄取进行代谢，不仅导致FBG指标在Ⅳ期时显著升高，同时引起机体周围组织与细胞对胰岛素介导的葡萄糖利用的反应性降低，导致Ⅳ期时的FINS显著升高。DKD病程发展引起血糖浓度的不断升高，机体的血红蛋白与葡萄糖发生反应产生HbA1c的浓度也正相关升高，导致在Ⅳ期的HbA1c也显著升高。但是观察组Ⅳ期的IAI显著低于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，说明随着血糖代谢生化指标FBG、FINS与HbA1c的升高，IAI呈现负相关性，IAI指标不断下降，进而说明机体的胰岛素敏感性在逐渐降低，胰岛素抵抗在逐渐增加。胰岛素抵抗加重时，胰岛B细胞分泌的胰岛素增多，同时肾脏功能不断下降，也导致胰岛素难以代谢排出，导致胰岛B细胞分泌的胰岛素分解的分子肽类FCP灭活不足，代谢减慢，半衰期延长，从而在血中浓度不断升高，在Ⅴ期的FCP指标会显著升高。

研究显示，血脂生化指标TC、TG、LDL-C也伴随DKD病程的发展也不断升高，在Ⅳ期时达到最大值。血中脂类物质增多，不但会造成血流量异常，也会造成通过肾脏代谢的部分脂类因肾功能下降而难以代谢，血脂代谢异常和糖代谢异常同时会增加血中毒素的积累，进而加重DKD。空腹血糖浓度升高，同时肾脏功能损害降低胰岛素的敏感性，会继续加重胰岛素抵抗，胰岛素抵抗又会加重肝脏代谢，产生更多的脂类物质。因为在DKD的Ⅴ期，患者进行过透析治疗，治疗期间血中血脂与血糖代谢异常产生的有毒物质被清除，会减少对肝脏、肾脏及胰岛细胞等的损害[14-15]。研究显示，观察组Ⅴ期对患者仅进行胰岛素药物治疗后，血中的各项生化指标会恢复到近于Ⅲ期的指标水平，说明患者机体的高胰岛素抵抗有所下降，生化代谢紊乱有所好转。

综上所述，糖代谢过程中FBG、FINS、2hPG、IAI、HbA1c、FCP等相关生化指标结合肾功sCr、cCr生化指标和血脂代谢过程中的TC、TG、LDL-C等生化指标可以共同结合分析并反馈出DKD患者的病程严重程度及机体胰岛素抵抗状况，尤其是DKD发展到Ⅳ期，肾功能的损害严重，生化指标IAI、sCr、FCP发生显著的变化。因此在患者饮食指导上给出合理的建议[16]，结合恰当的药物治疗，可以调节胰岛素抵抗与糖脂生化代谢紊乱，减轻肾脏的负担，利于疾病的控制和康复。