术前NLR水平对TACE联合MWA治疗的巨块型原发性肝癌患者生存时间的影响*

王 玮，杜晓菲，路运健

流行病学研究显示，世界范围内原发性肝癌(PLC)发病率居于恶性肿瘤的第5位，目前我国每年因PLC死亡患者人数约占全球总死亡人数的50%～55%[1]。PLC患者早期症状多较为隐匿，约60%～80%患者初次诊断时已丧失手术治疗的机会[2]。经动脉化疗栓塞术(TACE)手术以其操作简便、微创、总体疗效好、可重复治疗和术后并发症少等优势越来越受到医学界的认可，目前已成为外科手术无法切除的PLC患者的首选治疗手段之一，但单独行TACE 治疗PLC患者仍然存在肿瘤坏死率低、复发率高和远期生存时间短等问题，无法满足临床治疗的需要[3，4]。多项临床报道提示[5，6]，对于肿瘤直径<5 cm的PLC患者采用消融术治疗的疗效与外科手术相当。国内外学者探索了采用TACE 联合微波消融(MWA)方案治疗巨块型PLC患者，取得了令人满意的效果。近年来，相关研究发现中性粒细胞数与淋巴细胞数比率(NLR)在癌症患者治疗过程中的动态变化可反映机体炎症活动和免疫系统功能状态，可能是预测临床预后的潜在指标[7]。本文回顾性分析了我院采用TACE联合MWA治疗的巨块型PLC患者的临床资料，根据术前NLR水平分为NLR≥2.37组47例和NLR<2.37组40例，比较了两组术后的预后情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2007年1月～2013年10月我科收治的巨块型PLC患者87例，经血清学、影像学和组织病理学检查证实为肝细胞癌(HCC)，肝功能Child-Pugh A 级或B 级，肿瘤数量≤3个，肿瘤直径>5 cm，入组前均未接受过其他治疗。排除标准：①预计生存期<3个月；②肝外转移或肿瘤累及门静脉主干；③合并其他系统恶性肿瘤；④严重的内分泌系统疾病；⑤血液系统疾病；⑥心脑肾功能障碍；⑦严重的感染。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对入选患者，术前均行血常规、血生化、AFP、凝血功能指标、超声、CT和MRI等检查，确认无黄疸、腹水、肝性脑病或肝外转移。术前1周，根据血常规指标计算NLR。TACE 联合MWA治疗方法：常规消毒铺巾，局部麻醉，采用Seldinger法由右侧股动脉穿刺置管(4FRH)，超选择性插入肝动脉。再行DSA 造影，确认肿瘤供血动脉。将微导管(2.7 F)置入肿瘤供血动脉，将碘化油15～20 ml和表柔比星40 mg等制备成乳化剂，注入栓塞。同时，参考肿瘤血供情况，确定是否采用明胶海绵行血管栓塞，栓塞至肿瘤血管基本消失或接近基本消失。拔除导管后，对穿刺点压迫止血，用压力绷带包扎，术后返回病房，给予抗生素预防感染、止血、护肝等常规对症支持治疗，心电监护>6 h；在TACE术后2周内，完成MWA治疗，术前禁饮禁食>8 h。根据肝内病灶位置，在CT引导下行经皮微波消融术，使用南京福中医疗公司生产的METI-IVB 微波治疗仪，微波频率为(2450±50) MHz，输出功率 为0～100 w，微波消融针长度为15 cm，直径为14 G，内置水冷循环套管。治疗时，注意避开肝内主要动脉和胆管，将电极插入肿瘤部位，待消融针沿肿瘤长径插入至底部后进行消融。在消融肿瘤结束后，行肝脏 CT检查，确认消融范围、有无出血、坏死等。术后随访。

1.3 观察指标 一般资料指标包括性别、年龄、肿瘤直径、Child-Pugh分级、白蛋白和AFP水平，使用罗氏Cobas C3000型全自动生化分析仪检测血生化指标；常规行血常规检查，获得中性粒细胞和淋巴细胞计数，计算NLR；疗效评价：前三个月每月复查增强CT，观察肿瘤病灶有无强化、坏死及碘油沉积情况，术后1个月复查AFP 水平；每3个月随访一次，记录患者死亡时间和死亡原因，计算1 a、2 a、3 a生存率；记录并发症和不良反应发生情况，包括肝功能损伤、腹痛、发热和呕吐等。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组生存率比较 在治疗后，低NLR组1 a、2 a和3 a生存率分别为92.5%(37/40)、62.5%(25/40)和20.0%(8/40)，均显著高于高NLR组的55.3%(26/47)、31.9%(15/47)和8.5%(4/47，P<0.05)；高NLR组和低NLR组患者中位生存时间分别为13(11～17)个月和28(23～33)个月(P<0.05，图1)。

图1 两组生存曲线比较

2.3 并发症和不良反应发生情况 在全部患者中，仅2例(2.3%)在TACE 术后出现严重的肝功能损害，出现黄疸、腹腔积液，经护肝、支持治疗后缓解。术后不良反应包括腹痛10例，发热18例，呕吐10例，经对症处理后均在1～7 d内消退。

3 讨论

对于早期PLC患者行根治性手术切除是目前临床治疗的首选方案，但大量临床报道显示，仅有不足40%的原发性肝癌患者确诊后可获得手术切除机会。同时，全身化疗对于PLC患者总体效果欠佳，难以有效延长生存时间[8-9]。近年来，多个临床诊疗指南推荐TACE术作为无法行手术根治切除的PLC患者的一线选择[10]。已有研究提示[11]，PLC肿瘤组织血供中90%来自肝动脉，因血供丰富，故TACE术超选择将药物注入肿瘤供血血管，可获得令人满意的疗效，且对于正常肝脏组织损伤较小。但PLC肿瘤组织差异性和复杂性较大，TACE术后残留肿瘤组织因局部缺氧引起血管内皮生长因子过度表达，诱发肿瘤复发，并可激活HBV复制，严重影响总体疗效的改善[12]。故TACE联合其他治疗方案的重要性逐渐受到人们的关注。已有研究显示[13]，单纯TACE术后肿瘤坏死率往往不足35%，且随肿瘤组织增大坏死率显著降低。MWA已被证实可有效提高肿瘤局部和外周血免疫细胞抗肿瘤活性，清除肿瘤微病灶，从而降低肿瘤转移的风险[14]。MWA还能够杀伤TACE术后残留的肿瘤组织，坏死后的肿瘤组织进一步刺激机体产生多种抗体，提高机体免疫力，抑制肿瘤生长增殖，故TACE 联合MWA可获得更佳的临床治疗效果[15]。

NLR升高反映机体中性粒细胞计数增多或淋巴细胞计数减少，这一指标与炎性水平和机体免疫应答状态具有相关性[16]。对于NLR的作用，临床仍未完全阐明，部分学者报道提示[17]，在肿瘤坏死组织和肿瘤周围区域增生相对活跃组织中观察到中性粒细胞浸润增多，间接表明中性粒细胞具有促进和抑制肿瘤生长双重作用。NLR水平升高患者中性粒细胞反应增强，且外周中性粒细胞数量显著提高， 可刺激IL-8、 血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等细胞因子合成和分泌，加快肿瘤血管新生和肿瘤组织生长[18]。淋巴细胞亦参与到机体免疫应答反应，通过释放多种细胞因子和介导细胞毒反应，能够对肿瘤细胞增殖产生抑制作用，而肿瘤分泌相关介质能够导致淋巴细胞水平降低，拮抗淋巴细胞抗肿瘤反应，最终引起肿瘤复发[19，20]。

术前NLR>2.81可作为PLC患者手术切除后生存时间的预测因子，即术前NLR<2.81患者远期生存率更高、临床预后更好[21]。但本研究PLC患者大部分无法行手术切除，且身体机能下降更为明显，故参考相关报道将NLR降为2.37。本研究高和低NLR患者一般资料比较，无显著性差异(P>0.05)，提示两组具有可比性。治疗后，低NLR组1 a、2 a和3 a生存率分别为92.5%(37/40)、62.5%(25/40)和20.0%(8/40)，均显著高于高NLR组的55.3%(26/47)、31.9%(15/47)和8.5%(4/47，P<0.05)；高NLR组和低NLR组患者中位生存时间分别为13(11～17)个月和28(23～33)个月，差异显著(P<0.05)，证实术前NLR值≥2.37的巨块型PLC患者生存时间更短，临床预后更差。以往观点认为AFP 水平可用于HCC患者治疗效果的评估，同时其检测方法简单、方便和成熟，目前已在临床获得广泛的应用[22]，但对于早期预测PLC患者术后复发转移风险方面AFP准确性较低，存在较高假阳性和假阴性，同时部分AFP不升高患者无法用于预后的预测[23，24]。采用NLR水平评估可有效解决这个不足，NLR水平能够准确反映机体炎性反应程度喝机体免疫应答状态，同时其检测和计算亦较为方便，能够随时进行重复监测，进而指导临床医生调整治疗方案，以改善患者的临床预后[25]。