子痫前期危险因素分析及血清25-(OH)D、PLGF及NF-κB检测的诊断价值

李娟　石国素　杨瑞冰　刘慧丽　姚莉芸

摘 要

目的：探讨子痫前期（PE）发生的危险因素及血清25羟基维生素D（25-（OH）D）、胎盘生长因子（PLGF）、核转录因子κB（NF-κB）检测对子痫前期的诊断价值。方法：选取2018年1月至2018年9月本院290例妊娠孕妇为研究对象，其中51例子痫前期孕妇为PE组，63例妊娠高血压患者为妊娠高血压组，176例健康孕妇为正常妊娠组。收集各组孕妇临床资料，检测血25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平;探讨子痫前期发生的危险因素，分析血25-（OH）D、PLGF及NF-κB检测对PE的诊断价值。结果：PE组患者年龄、孕期体重增长量、高血压病史、神经精神类疾病史及血清NF-κB水平均显著高于正常妊娠组和妊娠高血压组（P<0.05），PE组患者血清25-（OH）D、PLGF水平低于正常妊娠组和妊娠高血压组（P<0.05）。年龄、孕期体重增长量、高血压病史、血清NF-κB水平升高及血清25-（OH）D、PLGF低表达是诱发PE的独立危险因素（P<0.05）。血25-（OH）D、PLGF及NF-κB诊断PE的ROC曲线下面积分别为0.807、0.823、0.877，诊断灵敏度为74.5%、70.6%、76.5%，特异度为73.2%、77.0%、81.6%。结论：PE的发生与孕妇年龄、孕期体重增长量、高血压病史及血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平有关，检测血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平对PE临床诊断具有一定价值。

关键词

子痫前期;危险因素;25羟基维生素D;胎盘生长因子;核转录因子κB

中图分类号： R714.244;R446.1                     文献标识码： A

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.05.054

子痫前期（PE）是妊娠期孕妇的特有疾病，发生率约为2.3%-7.6%，多表现为高血压、蛋白尿、水肿等，不仅会影响胎儿生长发育，也会对孕妇造成严重影响[1]。PE的发病机制复杂，早期预测和及早诊治对改善母婴结局具有重要意义。目前，临床上尚无准确有效的指标用于PE的早期诊断，若患者出现明显症状后才开始治疗，往往预后较差[2]。25羟基维生素D（25-（OH）D）是维生素D在人体内存在的活性形式，具有调节机体免疫和促进细胞增殖分化的作用。有研究[3]表明，25-（OH）D缺乏与原发性高血压的发生有关，但其与PE发生的相关性尚不清楚。胎盘生长因子（PLGF）属于血管内皮生长因子（VEGF）家族成员，具有促进胎盘血管及滋养细胞发育的作用[4]。核转录因子κB（NF-κB）是一种前炎症介质转录因子，广泛存在于机体各细胞中，能够调控机体炎症反应、启动免疫应答，参与PE的发生和发展过程[5]。本研究选取2018年1月至2018年9月本院51例PE孕妇、63例妊娠高血压孕妇及176例健康孕妇为研究对象，分析影响PE发生的危险因素，探索血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB检测在PE诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2018年9月本院妇产科建档产检的51例子痫前期孕妇为PE组，年龄22-37岁，平均（29.91±4.16）岁;产次：初产妇35例，经产妇16例;高血压病史18例，神经精神类疾病史18例。选取同期63例妊娠高血压患者为妊娠高血压组，年龄21-35岁，平均（27.93±3.41）岁;产次：初产妇35例，经产妇18例;高血压病史13例，神经精神类疾病史10例。由同期建档产检孕妇中随机选取176例健康妊娠孕妇为正常妊娠组，年龄22-35岁，平均（27.22±3.58）岁;产次：初产妇136例，经产妇40例;高血压病史11例，神经精神类疾病史14例。

纳入标准：①年龄>18岁;②单胎妊娠，妊娠期28-34周;③符合子痫前期及妊娠高血压相关诊断标准[6-7];④无重要脏器受累，无胎儿异常;⑤病理资料完整，自愿参加研究;⑥研究资料经医学委员会审核批准。

排除标准：①合并其他妊娠并发症者;②心、肺、肾、肝等重要脏器功能不全者;③患有感染性疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤患者;④不配合医护人员完成研究者;⑤胎儿畸形或染色体异常者。

1.2 研究方法

①收集孕妇年龄、孕前体重指数（BMI）、产次、孕期体重增长量、居住地、高血压病史、神经精神类疾病史等一般资料;②采集孕妇28-34周体检时空腹外周血5mL，低速低温（4℃，3000r/min）离心10min，取血清备用;③应用全自动免疫分析仪（C702，罗氏）检测血清25-（OH）D水平，检测试剂购于北京普迈德公司;采用酶联免疫试验（ELISA）法检测血清PLGF、NF-κB水平，试剂盒购于武汉菲恩生物公司和上海酶联生物公司。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0软件分析，计量资料用±s表示，组间采用t检验或单因素方差分析;计数资料用%表示，采用χ2檢验;采用Logistic回归进行多因素分析，探索影响子痫前期发生的独立危险因素;绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB检测对子痫前期的诊断价值;P<0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 各组孕妇临床特征比较

PE组患者年龄、孕期体重增长量、高血压病史、神经精神类疾病史及血清NF-κB水平均显著高于正常妊娠组和妊娠高血压组（P<0.05），PE组患者血清25-（OH）D、PLGF水平低于正常妊娠组和妊娠高血压组（P<0.05）;而三组孕妇孕前BMI、产次和居住地比较，差异无显著性（P>0.05）。见表1。

2.2 子痫前期危险因素Logistic回归分析

以患者是否发生PE为因变量，以组间存在显著差异的年龄、孕期体重增长量、高血压病史、神经精神类疾病史、血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平为自变量进行Logistic回归分析。结果显示，年龄、孕期体重增长量、高血压病史、血清NF-κB水平升高是PE发病的危险因素（P<0.05），血清25-（OH）D、PLGF高表达是避免PE的保护因素（P<0.05）。见表2。

2.3 血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB检测对PE的诊断价值

以PE组为阳性组，正常妊娠组和妊娠高血压组为阴性组，绘制ROC曲线。血清25-（OH）D检测的AUC为0.807（95%CI：0.735-0.878），以25-（OH）D>18.82 ng/mL为临界值，其诊断灵敏度为74.5%，特异度为73.2%;PLGF检测的AUC为0.823（95%CI：0.762-0.885），以PLGF >257.39 pg/mL为临界值，其诊断灵敏度为70.6%，特异度为77.0%;NF-κB检测的AUC为0.877（95%CI：0.823-0.930），以NF-κB >184.69ng/mL为临界值，其诊断灵敏度为76.5%，特异度为81.6%。见表3。

3 讨论

PE是妊娠期常见合并症，随着孕期增加，PE患者病情呈加重趋势，当胎盘娩出后，病情可迅速缓解和控制[8]。PE可导致胎儿宫内窘迫、发育迟缓、胎盘早剥等，而且会造成孕妇产后出血、肝肾衰竭等并发症，极大增加了不良妊娠结局和威胁母婴安全[9]。目前，对于PE的发病机制尚不清楚，其发病原因受多方面因素影响，认识和预防PE发病相关因素，寻找准确有效的早期诊断指标对控制疾病发展，改善母婴结局具有重要意义[10]。本研究观察290例孕妇临床特征发现，PE组孕妇在年龄、孕期体重增长量、高血压病史、神经精神类疾病史方面与正常妊娠组和妊娠高血压组存在明显差异;Logistic回归分析显示，年龄、孕期体重增长量、高血压病史是导致PE发病的独立危险因素。分析其原因为：

①年龄因素，25-28岁是女性肾盂和内分泌功能最佳时期，之后随着年龄增加，血管收缩和舒张功能衰退，容易发生血管痉挛，故而高龄孕妇容易诱发PE;②孕期体重增长过多可能造成内分泌紊乱，增加心肌负担，引起血小板凝集、血管收缩等，导致血压逐步升高;③高血压病史患者血管内皮存在一定损伤，血管收缩和舒张存在异常，妊娠期机体内分泌功能改变，对各类刺激的敏感性增加，极易产生过度反应诱发PH。

PE的发病机制研究一直是产科领域的热点，目前关于PE病因学说包括营养缺乏、血管内皮损伤学说、炎症免疫过度学说等[11-12]。孕妇在孕期应摄入充足营养以满足自身和胎儿生长发育需求，维生素D是在正常妊娠过程中起重要作用[13]。维生素D与妊娠糖尿病、肥胖等妊娠期疾病密切相关，维生素D缺乏会影响胎儿骨骼发育，也会增加先兆性流产、产褥期感染等风险。25-（OH）D是体内维生素D的主要储存和利用形式，是评价体内维生素D是否缺乏的最佳指标。PE的发生与胎盘浅着床存在一定关系，孕妇血中PLGF主要由胎盘滋养细胞所表达，通过调节胎盘内皮功能和促进血管内皮增殖，从而为胎盘着床和正常发育提供充足血供[14]。炎症反应在PE病理过程中的作用已被广泛关注，NF-κB多种炎症因子转录的激活因子，在炎症因子表达过程中发挥枢纽作用，通过启动和调控免疫应答、炎症反应，参与多种疾病的病理过程[15]。本研究发现，PE组患者血清25-（OH）D、PLGF显著低于正常妊娠组和妊娠高血压组，血清NF-κB水平则高于正常妊娠组和妊娠高血压组;Logistic回归分析显示，除年龄、孕期体重增长量、高血压病史外，血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB的表达水平同样是影响孕妇发生PE的独立危险因素。25-（OH）D缺乏会激活血管紧张素系统，促进甲状腺激素分泌，导致血管柔韧性改变和血管肥厚，诱发动脉粥样硬化，进而造成血栓性病变和高血压[16]。PLGF具有強烈促血管生成作用，其表达量降低会引起胎盘血管再生障碍，影响胎盘正常血供，继发PE[17]。NF-κB能够通过促进炎症介质的表达和释放，造成血管狭窄和血管内皮损伤，引起PE的各种病理改变[18]。

PE患者根据发病时间不同分为早发型（孕34周前）和晚发型（孕34周后），其中早发型PE与胎盘受累存在密切联系，是导致不良母婴结局的重要原因[19]。本研究选择早发型PE患者为研究对象，以期更为有效地提高孕妇及胎儿安全，研究发现，PE组孕妇在孕28-34周时血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平已明显提高，故而三项血液指标的改变时间可能早于PE的发生，血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB可作为早期诊断PE的参考指标。ROC曲线分析显示，血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB检测对PE早期诊断的ROC曲线下面积分别为0.807、0823、0.877，三者最佳临界值分别为25-（OH）D>18.82ng/mL、PLGF>257.39pg/mL、NF-κB>184.69ng/mL，提示血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB检测对PE的早期诊断具有较高临床应用价值，当检测指标偏离临界值时孕妇可能会继发PE，应给予积极预防和及早干预治疗。

综上所述，PE的发生与孕妇年龄、孕期体重增长量、高血压病史及血清25-（OH）D、PLGF、NF-κB表达情况有关，检测血清25-（OH）D、PLGF及NF-κB水平对早期诊断PE的发生具有一定参考价值。

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