角膜病灶板层切除联合绷带镜治疗真菌性角膜溃疡

董 贺 崔 林 于 亮 宋 健 纪莉莉 牟亚男 张立军

（大连医科大学附属大连市第三人民医院眼科，辽宁 大连 116031）

感染性角膜疾病是发展中国家居第二位的致盲原因[1-3]，其中真菌感染比例近50%[4-6]，逐年增加。真菌性角膜溃疡病程长、药物治疗效果差[7]。目前药物无法控制的真菌性角膜溃疡的主要治疗方法是角膜移植手术。而供体严重匮乏和昂贵的费用使很多患者错失最佳治疗时机或放弃治疗，严重损害视力，甚至眼球摘除。为达成保留眼球和提高有效视力的目标[8]，我们采用角膜病灶板层切除术联合角膜绷带镜及局部和全身抗真菌药物进行了探索性临床治疗观察。

1 对象与方法

1.1 治疗对象：本研究遵循赫尔辛基宣言，经本院道德伦理委员会批准，治疗对象知情同意并签字。

选取2018年1月～6月就诊于我院确诊为真菌性角膜溃疡16例（16眼），男性9例（9眼），女性7例（7眼），年龄31.0～63.0岁，平均（43.5±11.6）岁。病程3 d～2个月，平均（18.8±10.3）d。其中2例糖尿病病史、3例高血压病病史、1例翼状胬肉术后局部使用糖皮质激素史。伴前房积脓5眼，伴白内障4眼。其中病灶位于角膜中央5眼，旁中央7眼，周边部4眼。初次就诊于我院前分别经过抗细菌、抗病毒、抗真菌或局部糖皮质激素治疗。术前角膜病灶最大浸润深度85～429（254.80±107.87）μm，最大直径3.0～5.6（4.79±1.56）mm。入组标准如下：角膜刮片涂片或培养发现真菌菌丝；确诊后抗真菌药物治疗7 d无效或病情恶化；B超排除眼后节炎症。

1.2 手术方法：0.4%盐酸奥布卡因眼液眼球表面麻醉。0.2%氟康唑注射液冲洗结膜囊和角膜表面，术中保持角膜表面干燥，角膜上皮刀去除病灶坏死组织，自病灶边缘0.5～1.0 mm环钻刻痕，先向下斜行剖切病变角膜基质，0.12 mm有齿显微镊向上牵拉感染组织切面呈白色丝状，巩膜隧道刀向病灶中心平行剖切清除感染组织，修整病灶边缘呈平缓坡状。浸润深度＜1/3角膜厚度时反复剖切至剩余基质透明，浸润深度＞1/3角膜厚度时最多切除1/3基质。术毕平衡盐溶液冲洗，均戴角膜绷带镜（强生视力健）。

1.3 药物治疗：手术结束局部5%那他霉素点眼。术后1 h开始抗真菌药物治疗，5%那他霉素眼液每30 min点眼，伊曲康唑300 mg每天1次口服3周，0.3%玻璃酸钠眼液每天43次点眼，0.5%左氧氟沙星眼液每天4次点眼。根据病情药物逐渐减量，炎症治愈后1个月停药。

1.4 观察指标和统计学方法：术前完善眼部检查包括裸眼视力和最佳矫正视力（LogMAR）、眼压、角膜厚度、病灶最大深度及直径。角膜厚度、病灶最大深度及直径以裂隙灯显微镜和眼前节OCT（Visante OCT;Zeiss，Inc，Jena，Germany）确定。应用icare眼压计测量眼压。术后随访至少12个月，观察裸眼视力和最佳矫正视力、角膜上皮修复时间、炎症治愈时间、角膜混浊情况。炎症治愈标准：结膜无充血，角膜上皮修复，角膜无浸润，角膜无水肿。术后7 d内每天角膜荧光素钠染色评估角膜上皮修复情况，Haze分级评估角膜混浊情况。数据算术平均数采用配对t检验，使用SPSS22.0软件进行统计学分析，P＜0.05有显著统计学意义。

2 结果

本组16眼中15眼炎症治愈，除外角膜变薄及2眼角膜后膨隆无其他并发症。1眼角膜自溶穿孔行眼球摘除术，未纳入统计数据分析。

2.1 视力：治愈15眼术前及术后1个月、6个月、12个月裸眼视力和最佳矫正视力平均数（LogMAR）见列表1。术前UCVA和BCVA相比无显著统计学差异（P=0.16），术前和术后1个月、6个月、12个月UCVA相比有显著统计学差异（分别P=0.0016，P=0.0007，P=0.0007），术前和术后1个月、6个月、12个月BCVA相比有显著统计学差异（分别P=0.0008，P=0.0007，P=0.00045），术后12个月BCVA与UCVA相比有显著统计学差异（P=0.0016）。

表1 术前和术后1、6、12个月视力（）

表1 术前和术后1、6、12个月视力（）

2.2 角膜厚度和眼压：术前角膜厚度580～841（643.69±72.51）μm，术后角膜厚度282～530（388.80±116.75）μm，较术前变薄。术前眼压10.0～20.5（15.38±3.16）mm Hg，术后眼压9.0～18.5（13.70±3.02）mm Hg。

2.3 角膜上皮修复和角膜炎症治愈时间：角膜上皮在3～7（4.80±1.37）d内完全修复，角膜荧光素钠染色阴性。角膜炎症在7～30（14.47±7.83）d内治愈。

2.4 角膜混浊情况：应用角膜haze分级系统评估角膜混浊情况。0.5级3眼，1级5眼，2级5眼，3级2眼。

2.5 并发症观察：1眼外院翼状胬肉术后继发真菌感染并使用局部糖皮质激素眼液2个月，角膜自溶，术后自溶发展穿孔合并视网膜脱离行眼球摘除术。14眼除外角膜变薄及2眼出现角膜扩张无其他并发症。

3 讨论

真菌性角膜溃疡的治疗极具挑战性[9]，在中国是首位感染性角膜疾病。治疗药物种类少，穿透性差，很难在组织中形成有效浓度，药物治疗病程长达2～3个月[9-10]，极少患者能够坚持治疗。真菌性角膜溃疡手术治疗包括角膜清创术、结膜瓣遮盖术、角膜板层切除术、角膜移植术等。角膜清创术仅能清除浅表坏死组织，对药物穿透角膜组织达到有效浓度帮助有限；结膜瓣遮盖术仅适用于角膜缘处病变，加重角膜混浊；角膜板层切除术联合抗真菌药物角膜基质内注射取得了良好的效果，同板层和穿透性角膜移植术成为治疗严重真菌角膜感染的有效方法[9.11-13]，角膜板层切除术联合抗真菌药物基质内注射仅适用于位于浅基质层病灶直径＜5 mm或中央病灶＜3 mm病例[9]，角膜移植手术存在移植失败、并不是所有角膜移植手术都能够提供良好视力等问题[14]。在中国，真菌感染性角膜疾病多发生在从事体力劳动的青壮年人群，收入低微、角膜供体缺乏、角膜移植手术治疗费用高昂、患者术后随诊依从性差等原因使角膜移植手术不能成为治疗真菌性角膜疾病的首选方法。由于真菌在角膜内生长方式的特点不同，大部分真菌呈水平生长，角膜板层移植手术成为治疗真菌感染性角膜疾病的安全有效方法[12]，角膜病灶板层切除同样成为可行的治疗方法[15]。

我们观察角膜病灶板层切除术联合角膜绷带镜及局部和全身抗真菌药物能否成为安全、有效、经济的治疗真菌性角膜溃疡首选方法。角膜病灶板层切除可以清除深层坏死组织和大部分真菌，利于药物在角膜内渗透；病灶边缘修整光滑呈缓坡状及佩戴角膜绷带镜可以促进上皮爬行修复，保护新生上皮；局部5%那他霉素眼液和口服伊曲康唑可以扩大抗菌谱，利于残余真菌清除。

本组病例16眼中15眼治愈，与术前UCVA LP-20/50（1.80±1.23）和BCVA LP-20/40（1.79±1.24）相比，术后随访12个月时UCVA 20/250-20/20（0.75±0.37）和BCVA 20/200-20/20（0.64±0.31）有显著统计学差异，恢复有效视力，同时保留屈光手术提高视力的机会；角膜厚度变薄，由术前580～841μm（643.69±72.51）μm减少为术后282～530μm（388.80±116.75）μm，除手术切除部分病灶外，有术前角膜炎症水肿造成角膜厚度增加的因素存在；手术对眼压没有显著影响；角膜绷带镜在感染性角膜疾病的使用存在争议，在我们的病例中术后全部使用角膜绷带镜，角膜上皮修复后摘除，15眼在3～7（4.80±1.37）d内完全修复，可能与绷带镜覆盖角膜病灶和裸露神经、打破角膜刺激症状-流泪-角膜上皮水肿-角膜刺激症状的恶性循环有关。刺激症状及流泪减轻使局部药物的治疗效用提高；角膜绷带镜有固定角膜上皮及加速角膜上皮修复作用；快速修复的角膜上皮减轻角膜基质水肿；加速角膜溃疡的愈合；另外由于角膜绷带镜的药物缓释载体作用使持续的抗真菌药物治疗成为可能。未观察到加重原有或合并其他感染；炎症治愈时间为7～30（14.47±7.83）d，较以往研究单纯药物治疗（28.9±19.1）d和（36.1±20.2）d明显缩短病程；术后因病灶位置和直径、角膜混浊、残余角膜厚度等因素引起的角膜散光是影响视力的主要因素之一，治愈15眼存在不同程度角膜散光-0.50～-7.0（-3.35±1.87）D，其中2眼病灶直径大、浸润深，残余基质薄导致角膜扩张；术后角膜内皮角膜内皮密度1569～2737（2176.20±361.87）个/mm2），变异系数5%～16%，验证了角膜基质反复板层剖切不会造成角膜内皮损失；术后角膜haze 0.5～3级（1.50±0.85），其中2眼因病灶深术中残余浸润明显虽经治愈仍形成3级haze。前房积脓5眼经治疗后积脓消失，考虑为炎性反应性，并非真菌直接感染前房。其中1例为翼状胬肉术后，病程2个月，就诊前应用局部糖皮质激素，角膜自溶呈絮状，水肿明显，浸润深度和角膜厚度分别为315 μm和580 μm，术后无法控制病情，角膜自溶穿孔，合并视网膜脱离，最终行眼球摘除术。

综上所述，在保留安全的残余角膜厚度前提下，应用角膜病灶板层切除术尽量切除感染组织，术后佩戴角膜绷带镜促进溃疡区角膜上皮修复，联合局部和全身抗真菌药物治疗真菌性角膜溃疡安全有效、经济便利、易于进行广泛临床开展，有望成为发展中国家治疗此类疾病的首选方法。