中国家族性高胆固醇血症诊疗现状及进展

彭道泉，赵水平

经典的家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其临床特征主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高以及早发冠状动脉疾病风险增加[1]。相较于非FH 患者，杂合子FH（HeFH）患者冠状动脉疾病（CAD）风险增加约3.5～16.0 倍[2]，且以30 岁人群的CAD 风险升高最为明显（HR=5.0，95% CI：1.1～21.7）[3]。而未识别和治疗的FH 患者，其终生CAD 风险将高出一般人群约20 倍[4]。我国FH 患者普遍存在诊断及治疗均不足的情况，故而提高公众对FH 的认知，早期识别、及时治疗，或能改善FH 患者长期心血管预后，并助力我国FH 的防治。

1 中国家族性高胆固醇血症患者流行病学及其临床特征

我国普通人群中FH 患病率相对较低。江苏营养研究数据显示，FH 患病率为0.28%（标化后为0.18%）[5]，但在冠状动脉疾病患者中则相对常见，一项纳入8 050 例冠心病患者的研究显示，明确/可能的FH 检出率为3.5%[1]，1 843 例首发心肌梗死患者FH 检出率为3.9%（早发心肌梗死为7.1%，非早发心肌梗死为0.9%）[6]，而因胸痛就诊的9 908例患者中FH 检出率为2.7%[7]。整体而言，我国FH流行病学研究中，学者们普遍采用了荷兰脂质诊断网络（DLCN）标准进行FH 诊断，故而研究结果差异不大。FH 致病基因最常见的为低密度脂蛋白受体（LDLR）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）以及载脂蛋白（Apo）B 突变基因。Chiou 等[8]研究指出，我国汉族FH 患者发生率最高的5 个突变位点分别为APOB 10579C ＞T 及LDLR 986G ＞A、1747C ＞T、1879G ＞A 和268G ＞A，仅在1 位先证者中检测到PSCK9 突变918C ＞T（p.Arg306Ser）。Li 等[1]对我国FH 患者也进行了分析，纳入的125 例患者中共检出172 个突变位点（LDLR 基因111 个、APOB基因53 个、PCSK9 基因8 个），分别以LDLR 基因第12 外显子、APOB 基因第26 外显子、PCSK9 基因第2 外显子发生的突变类型最多。目前已报道的我国FH 患者LDLR 突变类型有143 种（包括134 种位点突变及9 种基因重组），但少于欧洲人群（荷兰528 种、西班牙250 种、英国396 种），APOB 突变与欧洲人群相似[8]。值得提及的是，大量研究发现我国FH 人群APOB 突变的发病率仍有升高趋势[1,9]。

基因型与临床表型相关，我国FH 患者临床主要表现为LDL-C 水平升高、早发CAD 风险增加、黄色瘤、脂性角膜弓[10]。张惠雯等[7]研究指出FH 患者总胆固醇（TC）、LDL-C 水平均高于非FH患者[TC:（6.74±2.48）mmol/L vs（4.15±1.10）mmol/L；LDL-C：（4.53±2.39）mmol/L vs（2.52±0.97）mmol/L；P均＜0.001]。而孙荻等[11]也证实FH 患者不仅早发心肌梗死风险是非FH 患者的5.32 倍（P＜0.01），且发病早（47.9 岁 vs 58.8岁，P＜0.01）。相较于非FH 患者，合并FH 的心肌梗死患者心脏功能受损更为严重[4]。此外，近期数据表明，除LDL-C 外，升高的脂蛋白（a）[Lp（a）]及PCSK9 水平也可能增加FH 患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）潜在风险，且Lp（a）水平与PCSK9 水平正相关（r=0.254，P＜0.001）[12]。大量研究证实，Lp（a）是CAD 的独立预测因子（OR=4.99，P=0.007），与CAD 的存在及其严重程度相关，并对FH 患者CAD 早期发病及严重程度的预测具有协同作用[13-14]；而PCSK9 不仅是CAD 的独立预测因子（OR=1.81，P=0.005），同时还与外周动脉疾病（PAD）相关（OR=1.55，P=0.02），PCSK9 水平一旦升高，CAD 及PAD 风险均可能增加[15]。FH 患者虽然CAD及PAD 负担重，若能在动脉粥样硬化事件发病早期，对患者实施适当的筛查及干预，或可改善患者预后。

2 中国家族性高胆固醇血症患者诊疗现状

2.1 我国尚无统一的家族性高胆固醇血症诊断标准

FH 作为遗传性疾病，检测到LDLR、Apo B、PCSK9 和LDLRAP1 基因致病性突变是诊断FH 的金标准[10]。传统常用Sanger 测序结合多重连接依赖式探针扩增技术对受试者的全基因组或全外显子组进行测序[16-17]。Wu 等[17]认为，全基因组或全外显子组测序成本较高，可能并不适用于中国人群，并提出了相对经济、有效的靶向外显子组测序法。关啸等[18]认为，LDLR 基因外显子DNA 序列法可能忽视了同义突变和内含子突变，致临床确诊的FH患儿中仍有15%～30%检测不到突变，故其提出了LDLR 基因全长cDNA 序列分析法。事实上，我国FH 患者普遍存在诊断不足的情况，如中国台湾地区确诊的FH 患者不到1%，部分原因是缺乏实用的基因检测技术[16]。Hsiung 等[16]证实了新一代测序（NGS）技术可全面检测FH 患者LDLR、ApoB和PCSK9 基因突变位点，并认为NGS 技术可用于FH 基因检测。基因检测虽是FH 诊断的金标准，但与临床诊断之间也可能存在不一致的情况。Cao等[19]对105 例LDL-C ≥ 3.4 mmol/L 患者（≤35 岁）的9 个基因（LDLR、ApoB、PCSK9、ApoE、STAP 1、LIPA、LDLRAP 1、ABCG 5/8）进行检测结果显示，基因检测的FH 患病率为38.1%，而基于DLCN、英国西蒙（SB）诊断标准的FH 患病率分别为26.7%、17.1%，这提示基于FH 临床诊断标准可能存在漏诊的情况。故中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组专家建议更准确的FH 诊断需要结合临床指标和基因检测[10]。

目前常用的FH 临床诊断标准包括DLCN 标准、SB 标准、美国早期诊断早期预防组织（MEDPED）标准以及日本标准[10,20]。我国因FH 研究起步较晚，尚无统一的诊断标准[10]。《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》依据中国人群LDL-C 水平及FH 特点，建议成人符合下列标准中的2 项即可诊断为FH：（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol/L；（2）有皮肤/腱黄色瘤或＜45 岁的人存在脂性角膜弓；（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者[10]。日本标准与之类似，成人（≥15 岁）患者FH 的诊断需至少符合未治疗的LDL-C 水平≥180 mg/dl、肌腱或皮肤黄色瘤或具有FH 或早发冠心病家族史（在患者的二级亲属中）标准中的2 项[21]。DLCN 标准是目前临床运用最为广泛的评分标准，通过评分进行评估，评分项目包括：（1）家族史[一级亲属有早发冠心病史（男性＜55 岁，女性＜60 岁）或一级亲属中血LDL-C水平超过人群 95%CI（经年龄和性别校正）评1 分、一级亲属有腱黄素瘤和（或）脂性角膜弓或＜18 岁的患者血LDL-C 水平＞95%CI（经年龄和性别校正）评2 分]；（2）临床病史[早发冠心病（男性＜55 岁，女性＜60 岁）评2 分、早发脑血管病或外周血管病（男性＜55 岁，女性＜60 岁）评1 分]；（3）体格检查[腱黄素瘤评6 分、脂性角膜弓（＜45 岁）评4 分]；（4）血LDL-C 水平＞8.5 mmol/L 评8 分、6.5～8.4 mmol/L评5 分、5.0～6.4 mmol/L 评3 分、4.0～4.9 mmol/L 评1 分；（5）分子遗传学实验（DNA 分析，LDLR、ApoB或PCSK9 基因上发现致病突变评8 分）；若评分＞8分为确诊FH、6～8 分为FH 可能性大、3～5 分为可能的FH[10,20]。

中国医学科学院阜外医院血脂中心学者提出了关于中国人群简化的FH 诊断标准（CSCFH）[22]。该诊断标准中纳入了FH 诊断中最具价值和代表意义的三个指标：LDL-C 水平、跟腱黄色瘤以及FH 相关基因突变。CSCFH 标准简单而便于记忆，诊断效能显著提高，其不足之处是，研究为单中心研究，样本量相对有限，其结果需要大规模多中心、持续而可靠的数据检验[23]。

2.2 我国家族性高胆固醇血症的诊断及治疗存在不足

早期研究报道的西方国家约80%的FH 患者未被诊断，而墨西哥、巴西、智利等被诊断的FH 病例也不到1%[24]。我国《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》指出我国当前FH 诊断率和治疗率仍严重不足[10]。对于合并FH 的冠心病患者，未治疗率高达20.6%，即便经低、中、高强度降脂治疗（治疗率分别为6.0%、68.3%、5.0%），患者的LDL-C 水平却均未达到≤2.6 mmol/L[1]。另有学者也证实，因胸痛就诊的271 例FH 患者中，虽经不同强度他汀类药物治疗（治疗率为84.9%），但无1 例患者LDL-C 水平低于2.6 mmol/L[7]。事实上，诊断及治疗不足的影响因素中，一方面与疾病本身相关，如依赖于识别疾病临床特征的表型诊断，动态变化的FH（诊断时FH 许多临床特征可能不会表现出来，如儿童和青少年FH 除LDL-C 水平升高外，大多无其他临床症状）可能使疾病诊断变得复杂；而基因检测虽然提供了更为精准的诊断途径，但某些突变的基因仍无法检测[25]。另一方面则与医患对于疾病的认知不足、全国性的FH 筛查未普及、FH 基因检测费用过于昂贵以及他汀类药物依从性差等相关[22]。

2.3 我国家族性高胆固醇血症患者健康意识不足

对FH 的认知不足将降低治疗依从性，增加疾病负担并恶化预后，故而良好的健康意识是FH 积极诊断及有效治疗和管理的重要因素之一。一项调查FH 健康意识的跨国研究对762 例来自中国大陆、中国香港、中国台湾、英国、澳大利亚、巴西、马来西亚就诊的FH 患者进行了横断面调查，结果显示健康意识不足的比例在英国（7.0%）、澳大利亚（10.0%）、中国香港（15.7%）和中国台湾（18.0%）较低，但在巴西（22.0%）、马来西亚（25.0%）和中国大陆（37.0%）最高，甚至中国人群与健康意识（OR=1.05，P=0.019）呈负相关，且高于经济收入对健康意识（OR=0.99，P＜0.001）的影响[26]。当前我国经济迅速发展，但健康意识的提升似乎并没有跟上，尤其是农村和低收入的城市地区。较低的经济收入及教育水平限制了FH 患者获取医疗服务的途径；而对FH 疾病特点及预后的未知，不仅影响FH 诊断的及时性，也阻碍了级联筛查工作的开展，甚至降低患者治疗依从性，影响患者预后。值得提及的是，近年来国家已将全民健康意识的提升纳入了国家战略计划，以期通过以国家卫生政策为主导的大规模教育，提升全民健康意识。

2.4 公共卫生防治体系对于家族性高胆固醇血症筛查及干预管理不足

我国《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》指出，尽早开展级联筛查，早期诊断和早期治疗是改善FH 患者临床预后的重要措施[10]。然而，公共卫生防治体系对于FH 的筛查及干预管理仍显不足。如FH 级联筛查的全国性政策及项目方案我国尚未制定和实施，公共卫生机构对于FH 的疾病防御的宣传力度不够（当前大众对于基因检测的接受程度普遍较低，甚至对基因检测产生恐惧感），FH 基因检测尚未纳入医保范畴（昂贵的监测费用让很多家庭望而却步）等。值得提及的是，对于FH 的防治，国家相关部门及组织一直都在积极努力和不断尝试。如2013 年国家卫生和计划生育委员会组织开展了“中国成人血脂异常健康管理服务试点项目”，初步建立具有中国特色的、防治结合的基层心血管危险因素综合服务模式与机制。2016年心血管健康研究院发起了“中国家族性高胆固醇血症门诊筛查项目”，广东省人民医院、沈阳军区总医院、复旦大学附属中山医院、首都医科大学附属北京安贞医院、北京大学第一医院、南京鼓楼医院均被授予“中国家族性高胆固醇血症卓越希望中心”称号并承担筛查工作。以期通过规范的诊疗、定期的医患教育，提升FH 管理水平及公众对FH的认知度，从而改善患者长期心血管预后。2017 年国务院办公厅印发了中国防治慢性病中长期规划（2017—2025 年）的通知，将35 岁以上居民年度血脂检测率（%）纳入主要工作指标（以2020 年和2025年分别达到25%和30%为工作目标），规划要求社区卫生服务中心和乡镇卫生院逐步提供血脂监测和血脂异常高危人群风险评估、干预等服务，并对血脂异常实施规范的诊疗[27]。国家卫生健康委员会在“关于政协十二届全国委员会第五次会议1379 号提案答复的函”中指出，将加强血脂筛查管理工作的统筹规划，不断加大对血脂管理的支持力度，同时广泛开展健康教育，提高对血脂管理的认识，降低罹患心脑血管疾病的风险[28]。

3 中国家族性高胆固醇血症患者的治疗

3.1 家族性高胆固醇血症治疗策略

FH 治疗策略包括治疗性生活方式改善、药物治疗、脂蛋白血浆置换、肝脏移植等。健康科学的生活方式是FH 治疗的基础措施。国内外指南均鼓励患者进食低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食，戒烟、限酒，坚持规律的中等强度体育锻炼（体育活动前需评估心血管风险，特别是冠状动脉、主动脉和颅内动脉受累情况），达到并维持健康体重[10,21]。而药物治疗一般在FH 诊断后便立即启动，若药物联合治疗效果欠佳，则可考虑脂蛋白血浆分离置换疗法（LA）。我国共识推荐LA 主要用于纯合子FH 患者，对伴有冠心病的高危杂合子FH（HeFH）患者或对他汀类药物不耐受或药物治疗下血LDL-C 水平仍较高的HeFH 患者[10]。而美国心脏协会（AHA）推荐LA 的适应证为：最大耐受剂量的降脂药物强化治疗后，LDL-C 水平下降＜50%，且血LDL-C 水平仍大于300 mg/dl，或大于200 mg/dl 合并心血管疾病[29]。

当上述疗法均无效或耐受时，可尝试进行肝脏移植[21]。AHA 指出大多数移植手术都是在伴有CAD 症状或显著冠状动脉病变的患者中进行的[29]。但因移植后手术并发症和死亡率高，以及供体匮乏等因素难以作为主要的FH 治疗手段[10]。

3.2 国内外指南推荐的家族性高胆固醇血症药物治疗

我国《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》建议成人FH 首选他汀类药物（建议使用最大耐受剂量的强效他汀），对他汀类药物单药治疗效果不好或因药物不良反应不能耐受大剂量他汀类药物的患者，可联合使用不同类别调脂药物，如胆固醇吸收抑制剂依折麦布；经上述治疗仍不达标者可加用PCSK9 抑制剂[10]，其作用机制如图1，他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过增强胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）激活，上调LDLR 表达，促进对血液中胆固醇的吸收，降低血液中的LDL-C 水平。如果每天服用他汀类药物，LDLR 将不断被表达，持续从血液中摄入LDL-C。有趣的是，SREBP2 也能够促进PCSK9 的分泌，故而因他汀类药物而增加表达的LDLR 随之将被PCSK9 降解，即“他汀治疗的6%规则”。PCSK9 抗体能直接阻止循环中PCSK9与LDLR 相结合，减少PCSK9 介导的LDLR 的分解，加强其对LDL-C 的清除能力。若联合使用他汀类药物和PCSK9 抗体，他汀类药物增加的LDLR 将不会被PCSK9 降解，从而更大程度地降低LDL-C水平[30-31]。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）指南的推荐意见与我国相似，建议FH 患者使用高剂量他汀类药物治疗，通常与依折麦布联合使用；当FH 患者具有心血管疾病或CAD高风险时，例如其他心血管风险因素，家族病史、高Lp(a) 水平或他汀类药物耐受，应使用PCSK9抑制剂治疗[20]。PCSK9 抑制剂能直接阻止循环中PCSK9 与LDLR 相结合，减少PCSK9 介导的LDLR 的分解，加强其对LDL-C 的清除能力[10]。美国临床内分泌医师学会（AACE）血脂异常管理和心血管疾病预防指南也推荐FH 患者联合使用PCSK9 抑制剂与他汀类药物降低LDL-C 水平[32]。

图1 家族性高胆固醇血症治疗药物作用机制

3.3 PCSK9 单克隆抗体治疗家族性高胆固醇血症

尽管他汀治疗能够降低部分患者LDL-C 水平及心血管事件，但他汀不耐受问题以及肌痛、痉挛、肌酸激酶升高等他汀相关肌肉症状，让临床迫切需要一种安全性好且能有效降低LDL-C 水平的新疗法。PCSK9 是近期发现的非他汀类降脂药物的新靶点，PCSK9 单克隆抗体alirocumab、evolocumab 已经被欧洲药物管理局（EMA）和FDA 批准用于HeFH 患者[10]。大量研究证实PCSK9 单克隆抗体不仅能够显著降低FH 患者的LDL-C 水平、耐受性良好，且具额外的心血管获益[33-34]。ODYSSEY FH I和FH Ⅱ研究分别入组了486 例（FH I研究）和249 例（FH Ⅱ研究）HeFH 患者（既往最大耐受剂量他汀治疗仍无法有效控制LDL-C 水平的患者），经alirocumab 或安慰剂干预，24 周时alirocumab 组LDL-C 水平与安慰剂组相比分别下降57.9%（FH I研究）、51.4%（FH Ⅱ研究），且降脂疗效均维持至第78 周，注射部位反应发生率分别为12.4%（FH I研究中安慰剂为11.0%）、11.4%（FH Ⅱ研究中安慰剂为7.4%）[33]。RUTHERFORD-2 研究结果与之类似，HeFH 患者经evolocumab 治疗，不仅显著降低LDL-C 水平，且耐受性良好[34]。而在第67 届美国心脏病学会（ACC）年会上发布的ODYSSEY OUTCOMES 研究结果显示，经alirocumab 干预的急性冠状动脉综合征伴高脂血症患者不仅主要心血管终点事件显著降低15%，且提示与15%的全因死亡率降低有关，除注射部位局部反应之外，未见新发糖尿病、认知障碍、出血性脑卒中、白内障等在内的任何安全性问题[35]。PCSK9 单克隆抗体的出现对于FH 防治意义重大，尤其对于最大耐受剂量他汀治疗仍无法有效控制LDL-C 水平的患者。

4 结语

早期筛查及治疗FH 可在很大程度上改善患者预后[36]。然而，大量调查研究显示我国FH 患者普遍存在未诊断或诊断延迟（CAD 发作后）、治疗不足以及降脂达标率低的情况。不仅国民健康意识不足，而且公共卫生防治体系对于FH 筛查及干预管理也不足。对于FH 患者的治疗，国内外指南首先推荐使用他汀类药物，然而他汀不耐受以及肌痛、痉挛、肌酸激酶升高等他汀相关肌肉症状的出现，让临床迫切需要一种安全性好且能有效降低LDL-C 水平的新疗法。大量研究证实PCSK9 单克隆抗体不仅能够降低FH 患者LDL-C 水平、耐受性良好，且具额外的心血管获益，或可作为我国FH 患者治疗新选择，助力我国FH 的防治。