弥漫性肺泡出血合并妊娠一例

王宇亮 徐建国 孟志伟

弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）是内科急危重症之一，是以Ⅰ型肺泡上皮细胞损伤、弥漫性肺泡腔内出血、透明膜形成为主要病理变化，发生率较低，易于导致误诊、漏诊。临床表现主要为咳嗽、咯血、胸闷，及快速进展的低氧血症，易导致呼吸衰竭，病情较为凶险，病死率较高［1］。妊娠时如合并出现弥漫性肺泡出血无疑将对母婴安全有显著不利的影响。本文报道一例妊娠合并弥漫性肺泡出血病例。

病例资料

患者女，藏族，40 岁，因“停经7 个月余，咳嗽、咳痰、痰中带血半月，加重伴气促5 d”于2018 年3 月25 日在本院就诊。初为少量咯血，每日约1 ～2 次，为痰中带少量红色或褐色血液；近5 d 咯血量显著增多，每日咯血约10～20 次，均为痰中混合有较多红色或褐色血液。伴显著气促，无发热、胸痛等其他伴随症状。既往无心、肺疾病病史及家族遗传病史。查体：体温37.3 ℃，脉搏114 次／min，呼吸39 次／min，血压106／65 mmHg，呼吸急促，双唇明显发绀，不能平卧，双肺底可闻及少量细湿性啰音。产科检查：腹微隆、软，宫底脐上三横指，扪及不规律宫缩，胎心率122 次／min，Ⅰ级胎监。

入院后紧急给予以下辅助检查：（1）产科彩超（2018-03-25）：胎儿双顶径7.5 cm，股骨长5.3 cm，羊水指数约10.2 cm，胎位：头位，胎心率：153 次／min，胎盘位于宫底及后壁，厚4.2 cm，Ⅰ级。胎儿颈部皮缘处可见“U”型压迹；（2）血常规：白细胞8.58×109／L、血红蛋白129 g／L、血小板计数12×109／L、中性细胞百分比88.8%、C-反应蛋白＞200.0 mg／L；肝肾功：肌酐（Cr）106.6 μmol／L、白蛋白19.3 g／L；心肌标志物：乳酸脱氢酶378 U／L、肌酸激酶同工酶40 U／L；结核抗体：阴性；（3）心电图：窦性心动过速；肢导低电压；心肌缺血（广泛前壁）；T 波改变。（4）心脏彩超：右心增大、室间隔运动幅度欠协调、三尖瓣重度关闭不全、肺动脉瓣中度关闭不全、二尖瓣中度返流、心包腔少量积液。凝血功能未见异常。（5）急诊胸部CT（2018-03-25、图1A）：双肺弥漫性、对称性磨玻璃状阴影，右房、右室稍增大，双侧少量胸腔积液，心包少量积液。未见纵膈、肺门、腋窝淋巴结肿大。

因心电图可见心肌缺血、T 波改变，心脏彩超可见多发瓣膜异常，胸部CT 提示弥漫性磨玻璃样肺部浸润，另外考虑到高原及妊娠因素均可显著提高心脏负荷，初步认为急性左心功能衰竭、心源性肺水肿可能性较大，遂紧急给予利尿、强心治疗，但经治疗12 h 后患者病情反有进一步加重，表现为：呼吸仍急促（35～40 次／min）、不能平卧；咯血明显增多；有显著低氧血症表现：心电监护仪监测血氧饱和度维持在65%～70%（面罩吸氧5 L／min）。

因纠正心功能衰竭治疗效果欠佳，患者并未出现肺水肿的典型泡沫样痰症状及大量粗湿啰音体征，提示其他肺部病变可能大。综合分析以下征象：患者以咯血、胸闷、低氧血症为主要临床表现，并以少量至中等量咯血为主，且无发热、咳脓痰等感染征象；肺部仅可闻及少量湿罗音；影像学提示肺部可见广泛、弥漫性磨玻璃状浸润阴影，未见空洞、结节、占位性病变及淋巴结肿大；考虑DAH 可能性较大。

因患者系晚期妊娠，有强烈保留胎儿的意愿，拒绝行纤维支气管镜或肺活检、骨髓穿刺进行确诊，其临床症状较重，随时可能发生胎儿窘迫，遂紧急给予甲强龙200 mg 静脉滴注1／d 治疗。次日患者气促状况既有显著缓解，咯血量明显减少，低氧血症明显缓解。辅助检查回报：抗核抗体（＋）、DsDNA（-）、ssDNA（-）、支原体抗体（-）、结核抗体（-）、痰涂片查抗酸杆菌（-）、咽试子病毒检测（-）、痰细菌及真菌培养（-）。多种相关病原学检查均呈阴性，进一步排除病原体感染导致的可能；支持免疫因素导致的肺部损害。因合并血液系统异常和肾脏的轻度损害，抗核抗体阳性，无可疑药物服用史，初步考虑系统性红斑狼疮导致DAH 的可能性大。

应用激素治疗3 d 后将甲强龙减量至100 mg，1 次／d。一周后咳嗽、咯血、胸闷症状完全缓解。监测血氧饱和度90%～92%（无吸氧情况下、医院海拔3 700 米）。遂改用强的松60 mg 口服1 次／d（晨起顿服）。2018-04-05 复查：血常规：白细胞7.0×109／L、血红蛋白97 g／L、血小板计数148×109／L、中性细胞百分比64.5%、C-反应蛋白30.4 mg／L；肝肾功：正常；胸部CT（图1B）：肺部病变基本吸收。因疗效较好，继续口服激素，并行保胎治疗。于2018-04-11 18：01 经阴顺娩一早产活男婴，Apgar 评分1 min 8 分，5 min 9 分，体质量1 120 g，胎盘、胎膜娩出完整。母婴平安，经观察无异常后于2018-4-15 出院。

图1 患者胸部CT 影像；注：A：2018-03-25 CT 影像：可见双肺弥漫分布磨玻璃状阴影；B：2018-04-05 CT 影像：可见双肺磨玻璃状阴影基本吸收

讨 论

DAH 需要与可能导致咯血、弥漫性肺部病变的疾病相鉴别。具体到该患者，无典型粉红色泡沫痰症状、无肺部大量湿罗音体征、利尿治疗效果不佳可排除肺水肿可能［2］；无显著发热病史，结合后续病原体检查的阴性结果可排除病毒、支原体、细菌、真菌等感染可能。综合咯血、弥漫性肺部病变、急性进行性低氧血症的特点确诊DAH［3-4］。

DAH 病因主要分为免疫性或非免疫性因素。非免疫性因素包括感染性、凝血功能障碍等多种因素。免疫性因素则包括各种自身免疫性疾病或导致免疫功能异常的疾患，如系统性红斑狼疮、血管炎、过敏性紫癜、肺出血肾炎综合征、药物性、骨髓移植等［5］。如前述，该患者可排除感染性、凝血功能障碍等非免疫因素，考虑自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮的可能性较大。目前认为：自身免疫性疾病中，显微镜下多动脉炎和wegener 肉芽肿是引起DAH 最常见病因，其次是肺出血肾炎综合征和系统性红斑狼疮。其他引起DAH 的自身免疫性疾病有多发性肌炎和抗磷脂抗体综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、混合性结缔组织病等［6-7］。但遗憾的是：我院地处偏远，自身抗体谱检查不全，不能完全排除其他结缔组织疾病（如ANCA 相关性血管炎、未分化型结缔组织疾病等）或肺出血肾炎综合征（抗GBM 抗体）的可能。但考虑到患者需要紧急救治，无法转送内地，且上述免疫性疾病治疗均以糖皮质激素为基础，因此仍紧急给予了糖皮质激素冲击治疗，并取得了良好的疗效。该病例提示：在检验条件相对缺乏的情况下，经过合理的分析也可以迅速做出判断，为患者提供及时准确的救治。

该病例的特殊性还在于患DAH 时合并妊娠，这类病例较为罕见，目前仅限于少量的个案报道，尚没有研究具体说明妊娠与DAH 之间的关系：如妊娠是否影响DAH 的发病率、DAH 对妊娠的具体影响、发生DAH 时终止妊娠的时机等问题尚不清楚。Kang 等［8］报道了一例由丙基硫氧嘧啶导致DAH 的孕妇患者，经应用甲基强的松龙（125 mg 1／6 h）后患者状况迅速缓解。Piercy 等［9］报道了一例继发于抗肾小球基底膜病的DAH 患者，经过激素冲击、血浆置换序贯脉冲式环磷酰胺静脉注射，患者病情缓解，并于37 周顺利分娩。结合本病例，提示如经及时的诊治，免疫因素导致的DAH 患者可获得良好预后，仍可正常妊娠。

目前认为，肺活检、纤支镜肺泡灌洗是DAH 的重要诊断方法，以发现血性灌洗液或培养未发现细菌及真菌为主要依据［3-4］。但上述检查可能导致肺出血、气胸等并发症，对母婴安全均有影响。通过对本病例的总结认为：在患者有强烈的保胎意愿并拒绝相关检查的情况下，根据症状（咯血、低氧血症）、体征（无大量湿性啰音）、CT 表现（弥漫性肺部浸润病变）、心脏彩超（排除心源性疾患）、红细胞数量短时间快速下降且无其他部位出血征象即可明确弥漫性肺出血诊断，在尽量不影响母婴安全的情况下进行及时的救治。但应注意对其他疾患的排除：如绒毛膜癌肺转移也可能以弥漫性双肺病变合并咯血为主要表现［10］，如临床鉴别诊断有困难则应早期进行纤支镜、肺活检等检查。

合并妊娠的情况下应制定有效且稳妥的治疗方案，在及时救治的同时最大限度的兼顾妊娠安全。糖皮质激素是DAH 的首选治疗药物。目前对DAH 激素使用方法的认识并不一致，有的主张高剂量冲击疗法（甲基强的松龙0.5 ～3 g／d）；部分临床研究则提示低剂量甲基强的松龙有同样效果［11-12］。而长期大量的应用糖皮质激素可能会造成新生儿低体重、或对胎儿的脑组织及神经发育有不同程度的影响［13］。因此对有保胎意愿的患者应首先尝试低剂量的甲基泼尼松龙，本例患者使用200 mg／d 的甲基强的松龙也取得了良好的治疗效果。关于糖皮质激素类型的选择：泼尼松通过胎盘时被11β 脱氢酶灭活，不影响胎儿，而地塞米松、倍他米松可以通过胎盘屏障影响胎儿［14-15］。因此泼尼松、甲基强的松龙应是治疗首选的药物。本病例及之前的个案报道均提示：应用甲基强的松龙在取得良好疗效的同时，对胎儿无显著的影响［9］。

除糖皮质激素外，环磷酰胺是DAH 的重要治疗药物。环磷酰胺具有明确的致畸、致突变作用，似乎不应用于有保胎意愿的患者。但Piercy 等［9］报道，使用环磷酰胺治疗DAH的妊娠患者，亦获得了良好的疗效且正常分娩。还有研究认为中期妊娠（20～28 周），环磷酰胺是安全的，无致畸作用，对胎儿或新生儿也没有明显的副作用，提示环磷酰胺也可以应用于妊娠合并DAH［16-17］。

通过对本例患者的救治，总结经验如下：DAH 病情凶险、进展迅速，在合并妊娠的情况下，早期诊断并及时治疗尤为重要。即使在无法行纤支镜肺泡灌洗或肺活检的情况下，仍可以通过分析症状、体征、辅助检查等，早期发现DAH。合并妊娠时，DAH 治疗应以糖皮质激素治疗为主，剂型建议选用甲强龙或泼尼松，可首先尝试低剂量的甲基强的松龙。DAH 可对母婴安全均造成较大威胁，但如及时诊断并有效治疗仍可以保障正常妊娠。