血清自身抗体阳性慢性乙型肝炎患者中医体质研究进展

罗丹 梁惠卿 吴耀南 杨嘉恩

摘要：我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行区。相关研究表明，HBV感染不直接造成肝细胞坏死，而是通过机体的免疫系统介导造成肝细胞损伤及炎症发生。慢性乙型肝炎（CHB）患者合并血清自身抗体阳性的现象，研究显示机体处于免疫紊乱状态。目前，中医药广泛运用于肝病防治的各个方面，本文就近年来对CHB患者产生自身抗体的意义、中医体质在CHB中的应用、中医体质与CHB免疫状态的关系等研究进行综述。

关键词：慢性乙型肝炎;自身抗体;中医体质;免疫机制;综述

中图分类号：R259.126.2    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2020）02-0138-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201901213

Research Progress in TCM Constitutions of Patients with Serum Autoantibody

Positive Chronic Hepatitis B

LUO Dan1， LIANG Huiqing2， WU Yaonan2， YANG Jiaen2

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 351012， China;

2. Center for Liver Disease， Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital， Xiamen 361009， China

Abstract： China is a highly endemic area of hepatitis B virus （HBV） infection. Related studies have shown that HBV infection does not directly cause hepatocyte necrosis， but leads to hepatocyte injury and inflammation through immune system. The presence of patients with serum autoantibody positive chronic hepatitis B （CHB） has shown that the body is in an immune disorder. At present， TCM has been widely used in the prevention and treatment of liver diseases. This article reviewed the significance of autoantibodies of CHB patients， application of TCM constitutions in CHB， and the relationship between TCM constitutions and CHB immunity.

Keywords： chronic hepatitis B; autoantibody; TCM constitutions; immune mechanism; review

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種严重威胁人类健康的疾病，是我国最严重的公共卫生问题之一。CHB发病机制较为复杂，大多学者认为肝细胞损伤及炎症的发生与免疫应答密切相关。现有研究表明，CHB患者体内存在自身抗体[1]。因此，本文就近年来对CHB患者产生自身抗体的意义、中医体质在CHB中的应用、中医体质与CHB免疫状态的关系等研究进展作一简要综述。

1  慢性乙型肝炎患者自身免疫抗体产生的意义

1.1  自身免疫抗体与慢性乙型肝炎病变的内在联系

乙型肝炎病毒（HBV）是导致乙型病毒性肝炎的病原体。研究表明，HBV可通过多途径、多靶点损害免疫系统，诱发自身免疫反应，导致肝脏损伤[2]。郑红霞等[3]通过对90例CHB患者和90例健康体检者血清中抗核抗体（ANA）进行检测，测定其丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）水平，得出HBV可诱导机体产生低滴度的ANA，提示自身抗体的产生与肝脏损伤程度存在相关性。而患者体内出现自身抗体则可能是疾病发展过程中的一种特征性表现，对疾病的诊断和转归有预示意义。近年来研究显示，CHB患者体内检测出多种高效价的自身抗体[4-6]，温先勇等[7]通过探讨自身抗体与CHB病变的内在关系，提示自身免疫反应参与CHB的病变过程。因此，自身抗体的检测能一定程度上反映自身免疫反应强度。周晓冬等[8]通过检测不同类型肝炎患者的自身抗体，发现病毒、药物对自身抗体的影响与正常对照组比较差异有统计学意义，自身免疫性肝病中特异性的自身抗体与病毒性肝炎之间差异显著。说明CHB患者体内存在不同程度的自身免疫反应，并与CHB的病变密切相关。

1.2  自身抗体产生对慢性乙型肝炎疾病预后的影响

HBV感染致病机制目前尚不明了，大多数学者认为，肝细胞损伤及炎症的发生与机体免疫反应密切相关，其造成的病理性免疫损害可进一步发展为肝硬化、肝癌，并严重威胁患者生命健康。近年来，国内外学者研究发现，CHB患者体内存在大量自身免疫抗体[9-10]，这些抗体的产生往往提示机体出现自身免疫反应，并对肝脏造成不同程度的损害。范列英等[11]检测慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌患者血清中ANA的变化，结果显示原发性肝癌ANA阳性率为34.2%，明显高于肝硬化组（27.5%）和慢性肝炎组（21.8%），提示慢性肝病和肝癌患者体内不仅存在ANA，且阳性率较高。练明建等[12]临床检测270例不同肝硬化患者血清中自身抗体，发现自身抗体在肝硬化患者中阳性率达37.41%，提示肝硬化患者较普遍存在自身免疫现象。闫秀萍等[13]探讨CHB肝硬化患者血清自身抗体的存在情况，结果显示CHB肝硬化患者机体存在自身免疫反应，以自身抗体阳性为主要表现，其与患者的年龄及肝脏损伤程度有关，并参与肝纤维化的进展。综上，自身抗体的出现反映机体的自身免疫紊乱，而感染HBV患者长期存在自身免疫紊乱可导致肝硬化和癌变[14]。

2  中医体质学在慢性乙型肝炎中的应用研究

2.1  体质概念及分型

许多学者在古人对体质认识的基础上，结合现代临床背景，对其作了进一步阐述。匡调元[15]提出，体质是人群中的个体在其生长发育过程中形成的代谢、机能与结构上的特殊性，决定着人体对疾病的易感性和倾向性，是决定病性、病位和病变趋势的重要因素，与疾病的发生和预后转归密切相关。目前以中医体质九分法临床使用最为广泛，即将中医体质分为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、瘀血质、气郁质、特禀质9种，在此基础上对体质进行定量评价，制定了《中医体质分类判定标准》，为体质学研究提供了一个良好的标准化工具[16]。

2.2  慢性乙型肝炎中医体质分布特点

我国绝大多数CHB患者表现为偏颇体质，且以一种体质为主。彭思敏等[17]探讨133例无症状HBV携带者（asymptomatic HBV carrier，AsC）和133例健康体检者中医体质及其分布特征，结果显示在湿热、气虚、痰湿等几种偏颇体质状态下，机体对CHB的发病具有明显倾向性。余金花等[18]对106例CHB患者中医体质类型分布及特点进行观察，发现该人群中单一体质类型以气虚质、气郁质最多见，复合体质占50.9%，其中以气虚质、痰湿质、湿热质多见。周慧敏等[19]对86例CHB患者进行体质调查发现，CHB以偏颇体质为主，平和质最少，偏颇体质由多到少依次为湿热质、气郁质、气虚质、阳虚质、血瘀质、痰湿质、阴虚质、特禀质。申弘等[20]对CHB病毒感染相关疾病患者进行荟萃分析，结果显示1282例CHB患者中医体质类型以湿热质（26.68%）、气虚质（20.75%）、气郁质（11.93%）、阴虚质（10.69%）为主，其余体质类型仅占29.95%。郭新新等[21]调研125例慢性HBV携带者，发现HBV携带者人群体质类型相对复杂，阳虚质、气郁质和湿热质占比较大，多出现复合体质，体质易兼湿。

2.3  慢性乙型肝炎患者中医体质类型与疾病的相关性

中医体质类型与CHB的发生及发展密切相关。周慧敏等[19]研究发现，仅特禀质与平和质相比患CHB概率无明显差异，即特禀质不趋向于患CHB，其他偏颇体质与平和质相比差异显著，表明湿热质、气郁质及气虚质者易患CHB。中医体质类型亦可影响CHB的临床结局。荀运浩等[22]在探讨中医体质类型与慢性乙型重型肝炎（CSH）发病关系时，发现CSH患者平和质、气虚质、阳虚质所占比例明显低于AsC，而湿热质、阴虚质占比明显高于AsC，表明CSH发生与中医体质相关，其中湿热质和阴虚质AsC可能更易发展为CSH。刘莹等[23]通过观察中医体质类型与HBV感染不同临床状态及与人类白细胞抗原基因（HLA-DQA1）的多态性关系，发现CSH的发生与中医体质因素及HLA-DQA1多态性相关。

3  慢性乙型肝炎患者中醫体质与免疫状态的关系及中医药调控

中医学认为“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”（素问·生气道天论篇），即人体是阴阳对立统一的整体。阴阳相对平衡时，机体各种功能活动才能正常运转，体现了免疫系统的三大功能：免疫防御、内环境自稳及免疫监视。CHB是一种免疫相关性疾病，中医认为CHB是诸多因素综合作用的结果[24]，而正气亏虚是疾病发生的根本原因。正如《素问·刺法论篇》所言“正气存内，邪不可干”。

同一疾病，体质不同，免疫状态有明显差异。夏小芳等[25]探讨120例CHB患者不同中医体质与肝组织及外周血CD4+、CD8+水平的相关性，提示不同体质CHB患者的免疫状态存在差异，且在细胞免疫方面可能表现为T细胞亚群的差异性。赵琴[26]通过对比健康者与感染HBV患者外周血程序性死亡因子-1（PD-1）和白细胞介素（IL）-21的表达水平，探讨其与不同中医体质的相关性，结果显示PD-1、IL-21在HBV感染和发展中与中医体质相关。过建春等[27]通过观察中医阴虚体质与120例HBeAg阳性CHB患者聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）治疗应答及HLA-DQA1多态性的关系，探讨中医体质因素在干扰素治疗应答中的作用，结果发现，阴虚体质患者较多见HLA-DQA1*0501等位基因，而少见HLA- DQA1*0301等位基因，中医体质和HLA-DQA1基因多态性影响 HBeAg阳性CHB患者对PEG-IFNα的应答，阴虚体质和HLA-DQA1*0501基因型不利于应答。

CHB合并自身抗体阳性在临床治疗上并无特效治疗药物，抗病毒治疗仍是CHB治疗过程中的重要环节，核苷（酸）类似物或干扰素α抗病毒治疗仍是CHB治疗的首选及基础方法，其中干扰素还具有免疫调节作用，其在HBeAg阴转率、HBV DNA阴转率、肝脏炎症及纤维化改善方面都具有一定优势，但干扰素抗病毒效果有限，易造成一系列不良反应，如免疫紊乱导致自身抗体的产生。张云城[28]通过观察凉血解毒方治疗自身抗体阳性CHB 107例临床疗效，提示中药对调节自身抗体阳性CHB免疫功能、延缓肝纤维化疗效显著。因此，治疗CHB合并自身抗体阳性患者应更注重中医药的调控。

4  小结

综上所述，CHB自身抗体的产生与病毒感染程度、免疫紊乱等因素密切相关，其引起的自身免疫反应在一定程度会加重肝脏结构及功能的损害，在CHB、肝硬化、肝癌演变过程中起到一定的推动作用。中医治疗肝病通过其特有的辨体施治，整体调控，可在多靶位、多系统、多层次上发挥作用，包括辅助抗病毒、保护肝细胞、恢复肝功能、调节免疫功能、阻断和逆转肝纤维化等。近年研究已注意到CHB患者存在自身免疫现象，主要表现为血清中检出各种自身抗体，但报道的阳性率不一且样本数较少，相关体质研究鲜有报道。

参考文献：

[1] 刘燕敏，闫惠平，江俊韬.肝功能异常患者自身抗体及及自身免疫肝病的检测[J].中华肝病学杂志，2004，12（6）：360.

[2] 张海萍，闫惠平，冯霞，等.乙肝病毒感染者血清抗核抗体特征及其临床相关性[J].首都医科大学学报，2007，28（2）：154-157.

[3] 郑红霞，郭飞飞.抗核抗体检测在乙肝患者中的应用价值[J].中国实用医药，2013，8（33）：46-47.

[4] 徐熙鹏，张钊冠，车媛媛，等.HBV感染者血清自身抗体的检测分析[J].临床肝胆病杂志，2013，29（6）：441-444.

[5] 秦立新，陈远林，张仁生.孕妇乙型肝炎病毒感染与血清自身抗体的相关性研究[J].中国现代医学杂志，2005，15（11）：1712-1714.

[6] 董敏，周厚清，吴瑾滨，等.乙型肝炎病毒感染者血清抗核抗体检测分析及临床意义[J].检验医学，2012，27（5）：374-375.

[7] 温先勇，林江，李宝林.乙型肝炎患者的自身免疫损伤探讨[J].中国现代医学杂志，2015，25（14）：46-49.

[8] 周晓冬，钱宏波，刘会利，等.不同临床类型肝病患者血清中自身抗体的检测及临床应用[J].海南医学，2016，27（10）：1602-1605.

[9] 朱柴，沈伟峰，张黎霞，等.自身免疫性抗体检测在不同肝病中的应用[J].中华医院感染学杂志，2013，23（22）：5624-5626.

[10] UNAL F， GENEL F， OZGENC F， et al. Immune status and autoantibody foymation in children with chronic hepatitis B infection[J]. Panminerva Med，2002，44（4）：353-357.

[11] 范列英，仲人前，赵文静，等.慢性肝病和原发性肝癌患者血清抗核抗体检测及其临床意义[J].上海免疫学杂志，2000，20（2）：120-121.

[12] 练明建，王前明，曾秀雅，等.肝硬化患者自身抗体检测的临床意义[J].中国老年学志，2018，38（23）：5710-5712.

[13] 闫秀萍，侯青顺，王慧，等.乙型肝炎肝硬化患者血清自身抗体检测的临床意义[J].中国医药导报，2017，14（29）：121-124.

[14] 王波，丁楠，常波.乙型肝炎后肝硬化自身抗体检测及其对肝功能影响的研究[J].中国实验诊断学，2013，17（11）：2022-2025.

[15] 匡调元.中医体质病理学[M].上海：上海科学普及出版社，2000：288- 329.

[16] 朱燕波，王琦，折笠秀树.中医体质量表的信度和效度评价[J].中国行为医学科学，2007，16（7）：651-654.

[17] 彭思敏，勞汝明，陈惠兰.广州某社区慢性乙肝病毒携带者中医体质分布特征研究[J].按摩与康复医学，2015，6（9）：133-135.

[18] 余金花，施卫兵，张平，等.106例慢性乙型肝炎患者的中医体质类型分布[J].中医药临床杂志，2017，29（1）：68-71.

[19] 周慧敏，谢旭善.慢性立肝患者证候类型与体质类型的相关性研究机制[J].江西中医药，2015，46（3）：32-34.

[20] 申弘，凌琪华，杨涛，等.慢性HBV感染相关疾病患者的中医体质分布规律研究[J].上海中医药杂志，2014，48（9）：12-16.

[21] 郭新新，车念聪，王志强.125例慢性乙肝病毒携带者中医体质类型分布特征研究[J].中西医结合肝病杂志，2013，23（1）：47-49.

[22] 荀运浩，过建春，陈芝芸，等.湿热及阴虚体质与慢性乙型重型肝炎发病的关系[J].中华中医药杂志，2011，26（7）：1492-1495.

[23] 刘莹，武静，荀运浩，等.中医体质和慢性乙型重型肝炎及其与HLA-DRBI基因多态性的关系[J].陕西中医学院学报，2015，38（4）：46-49.

[24] 高月求，陈建杰，王灵台.从毒邪论治慢性乙型肝炎的理论探讨和临床应用[J].上海中医药杂志，2006，40（3）：8-9.

[25] 夏小芳，吴建，娄国强，等.慢性乙型肝炎患者中医体质与肝组织及外周血CD4+、CD8+表达的相关性研究[J].中华中医药杂志，2015，30（4）：1219-1221.

[26] 赵琴.慢乙肝患者滤泡辅助性T细胞IL-21、PD-1的表达特征与中医体质的相关性研究[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2016.

[27] 过建春，邓小梅，武静，等.HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阴虚体质HLA-DQA1基因多态性及Peg-IFNα治疗应答的相关性[J].中国中西医结合杂志，2016，36（5）：539-543.

[28] 张云城.凉血解毒方治疗107例自身抗体阳性慢性乙型肝炎的临床观察[D].武汉：湖北中医药大学，2010.

（收稿日期：2019-01-17）

（修回日期：2019-02-02;编辑：华强）

基金项目：国家自然科学基金（81673660、81873242）;国家科技重大专项-重大传染病防治专项（2017ZX10202201）;厦门市重要重大疾病联合攻关项目（3502Z20179047）;福建省卫生计生医学创新科研人才培养项目（2018-CXB-28）;全国第六批老中医药专家学术经验继承工作项目（2017年）

通讯作者：杨嘉恩，E-mail：13306051108@163.com