瑞德西韦获FDA正式批准成为孤儿药

孙滔

北京时间3月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）网站显示，吉利德公司开发的在研抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）被授予孤儿药资格，其适应症一栏注明的正是新冠病毒疾病。

瑞德西韦肩负着抗击新冠肺炎的希望。当天早些时候，吉利德宣布，由于需求的指数级增长，暂停瑞德西韦“同情用药”的个人申请批准。声明称，吉利德的紧急治疗通道系统只能提供有限的瑞德西韦，从未打算用于应对大流行。

世界卫生组织（WHO）宣布了一项名为“团结”（ SOLIDARlrlY）的大型全球试验，重点是4种最有前途的治疗方法，瑞德西韦是其中之—。

那么，瑞德西韦获批孤儿药对于吉利德意味着什么？是否能推进其抗击新冠肺炎的进程？

打了一个好算盘

孤儿药是针对罕见病而言的药品，在美国罕见病是指患病人数小于20万人的疾病。通常，罕见病药物研发成本高昂，上市之后价格也高昂，但因发病率低，企业回报却未必丰厚，因此FDA对于罕见病药物研发有多种激励措施，如研发过程中50%临床试验费用可以申请税款抵扣，在注册审评阶段免除行政审评费用，还有众多相关基金为临床研究提供支持，以及药物上市后针对所批准适应症为期7年的市场独占期，即7年内任何药厂不得仿制该药物用于在获批适应症领域进行治疗。

在美国，孤儿药上市后，其报销支付体系也会更受重视。思路迪医药首席执行官龚兆龙告诉DeepTech，孤儿药仅仅是药品的一个称号，其药品审批流程与正常流程并无区分，因为孤儿药的认定与药品审批分属FDA不同的部门。龚兆龙曾于1998年～2008年任美国FDA新药审评员。

龚兆龙表示，获得美国孤儿药认定的门槛并不高，中国不少药企，包括思路迪公司都拿到过此认定。FDA官网上的数据显示，瑞德西韦的孤儿适应症尚未获得FDA批准。也就是说，只有等瑞德西韦临床试验取得成功，才能真正以孤儿药身份上市。

不过，作为孤儿药，瑞德西韦有可能加快上市进程。美国于1983年颁布了《孤儿药法案》，在注册申请阶段，孤儿药更容易获得优先审评、快速通道、加速审批、突破性疗法等加快审批途径，从而大大缩短审评时间。

这无疑是吉利德的一个好算盘。北京协和医学院原教授、从事免疫治疗药物研发的王晨光说，对于吉利德而言，能省钱又能快速审批，还能拿到一个孤儿药的获批，何乐而不为？

争议随之而来

据美新闻网站“拦截”引述“知识生态国际”负责人詹姆斯，乐福看法称，《孤儿药法案》是针对罕见病的法案，但目前新冠肺炎却不是罕见病，而是一种可能让一半美国人口感染的传染病。“知识生态国际”是一家位于美国华盛顿的非营利性机构。詹姆斯，乐福说，这很荒谬，当一切供不应求时，瑞德西韦在大流行中却化身为孤儿药。

截至3月25日，美国确诊新冠肺炎患者已经超过5万，并且正以每天上万例的速度增长，加上无症状患者的隐匿性，美国感染新冠病毒的人数可能很快超过孤儿药定义里的20万。据美国公共电台NPR报道，FDA解释说，目前赋予瑞德西韦孤儿药地位是合理的，它符合小于10万发病人数的限制。吉利德也称，在申请孤儿药时，只有少数人确诊新冠肺炎。

吉利德（Gilead Sciences，Inc.）成立于1987年，是一家总部位于美国加州的生物制药公司，以抗病毒药物为研究重点，如今是抗艾滋病、抗乙肝、抗丙肝等药物市场的领军人物。“拦截”文章认为，定位成孤儿药可绐吉利德带来丰厚的利益，而后者与特朗普应对疫情的团队有密切联系。比如白宫新冠病毒工作组成员乔·格罗根曾经为吉利德工作，其在2016年的薪水和奖金超过80万美元，并在2011年—2017年为吉利德游说药品定价问题。

吉利德的另一個争议是其药品的高定价。2014年，吉利德的丙型肝炎药物索非布韦（Sovaldi）上市，这是首个获批可用于丙肝全口服治疗方案的药物。然而其售价是每片1000美元，完成12周的疗程需花费8.4万美元。该药的专利系吉利德购自另一家公司，到了吉利德手里其价格几乎翻了3倍。吉利德的另一款预防艾滋病药物特鲁瓦达（Truvada），每月花费将近2000美元，尽管制造成本仅为6美元。这是一款每日一次的口服药物。

但王晨光表示，索非布韦是“超级重磅炸弹”级丙肝新药，能够彻底治愈丙肝，那么作为市场行为，其高定价也无可厚非。龚兆龙也称，有很多家公司都在研发丙肝药物，但吉利德的新药能够把丙肝治愈，只要保险公司愿意支付就不成问题。

众多的孤儿药是美国最昂贵的药物之一，并且由于其7年保护期，仿制药被推迟产生。如果瑞德西韦上市会定价过高吗？龚兆龙表示，如果美国真的出现上百万人需要用药的情况，就有可能启动政府采购，这时候美国政府就会有很大的话语权。事实上，瑞德西韦的研发离不开美国政府的大力支持，据悉美国政府投入了至少7900万美元。药物可及性研究人员王玮表示，美国将瑞德西韦认定为孤儿药是一种鼓励企业的姿态。考虑到美国政府对瑞德西韦早期和当前一系列研发的各种资金支持，站在公众的立场上，美国政府应该与吉利德谈判如何定价。

瑞德西韦还是未知数

瑞德西韦是一种小分子化学药，可通过抑制RNA聚合酶来抑制病毒的复制。它本来是针对埃博拉病毒研发而来，但在埃博拉病毒测试中失利，新型冠状病毒给了该药“重生”的机会。

据国家知识产权局副局长何志敏于2月25日在国务院联防联控机制新闻发布会上介绍，吉利德公司在中国申请了有关瑞德西韦药物的8项专利，其中3项已经授权，5项正在审查过程中，保护范围涵盖化合物、制剂和相关制造方法、用途等。

瑞德西韦尚未在全球任何国家获得许可或批准，其安全性和有效性尚未被证实。除了进行中的临床试验之外，吉利德正在为符合條件的新型冠状病毒肺炎患者提供同情用药紧急治疗。

美国确诊的首例新冠肺炎患者经过同情用药使用了瑞德西韦，据《新英格兰医学杂志》发表的病例报告，其病情在第二天有所缓解。此外，在日本治疗14名美国新冠肺炎患者使用瑞德西韦后，多数患者康复。

 2月5日，瑞德西韦临床试验项目负责人、中日友好医院副院长曹彬教授讲解瑞德西韦项目

吉利德称，迄今为止，该公司已经为美国、欧洲和日本的数百名患者提供了瑞德西韦。但这些案例并不能说明瑞德西韦对新冠肺炎有效，严格的结论仍需等待随机双盲对照临床试验结果。

据《科学》杂志报道，爱荷华大学冠状病毒研究人员斯坦利·帕尔曼认为，作为抗病毒药物，如果在感染早期就使用瑞德西韦，其治疗效果可能会好得多。

目前瑞德西韦有6个临床研究项目在进行。除了中国中日友好医院曹彬主持、早在2月6日即开展的两项研究外，2020年2月26日，吉利德宣布启动两项三期临床研究，以评估瑞德西韦在治疗新型冠状病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。另外两项研究分别由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）和美国陆军主导。

如果瑞德西韦临床试验结果看好，作为孤儿药很快在美国上市的话，中国患者能否很快得到该药呢？中国还没有类似美国的孤儿药政策，但也有加快审评审批通道。龚兆龙表示，一般而言，在美国孤儿药7年保护期内仿制药是不能上市，但在重大公共卫生危机面前，吉利德就无法用专利来阻止该药在一个国家的上市，那么如果瑞德西韦不能及时满足对新冠肺炎的治疗需求，很多国家都可实施强制许可允许仿制药上市以满足病人治疗急需，“最多给吉利德一些补偿”。

王玮说，除了国家层面可以执行强制许可外，吉利德也可能会采取自愿许可的策略，授权其它药厂去仿制瑞德西韦，然后通过一些合约条款去收取一定的专利费。但如果有第三方发起瑞德西韦专利无效的申请并获得成功，那么仿制药厂的障碍将不复存在。当然，这个前提是瑞德西韦的临床试验结果是积极的。龚兆龙说，如果关键临床试验数据很好，那么瑞德西韦就有可能在中国最先获批，毕竟中国的临床试验预计在4月份就能获得结果。

在NPR的报道中，吉利德称，该公司正致力于使瑞德西韦对各国政府和患者而言易得且便宜。据华尔街日报于2月12日报道，根据摩根士丹利的估计，如果在中国获得批准，吉利德每个治疗疗程的费用可能仅为260美元（约1800元人民币），远低于美国同类药物的价格。有分析认为，吉利德甚至有可能定价会更低，因为中国有可能会绕过该公司授权生产仿制药。

当然更好的结果是吉利德主动放弃实施瑞德西韦治疗新冠肺炎的专利权。如果更多的企业可以生产瑞德西韦，就可大大降低药物价格，提高患者用药的可及性。王玮表示，“作为一个有担当、负责任的企业，希望吉利德可以去做出对于更多的患者来说更负责任的考量。”（本刊综合整理）（编辑/小文）