(E)-2-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛的合成工艺

夏 春，徐 陈，谢 强，周本国

（1.四川省烟草公司泸州市公司，四川 泸州646000；2.合肥工业大学食品与生物工程学院，安徽 合肥230009；3.安徽省农业科学院烟草研究所，安徽 合肥230031）

紫檀芪（Pterostilbene，A）是一种多存在于蓝莓、葡萄、西红柿等浆果中的反式二苯乙烯类化合物[1]。紫檀芪是白藜芦醇的二甲基衍生物，白藜芦醇3，5位的两个酚羟基被甲氧基取代得紫檀芪[2]。紫檀芪和白藜芦醇具有相似的生物活性，包括神经保护、抗肿瘤和抗血脂障碍，以及治疗糖尿病等。与白藜芦醇相比，紫檀芪由于3，5位的甲氧基取代了羟基，使得其亲脂性和口服吸收率增加，半衰期延长，具有更高的生物利用度[3-4]。

图1 紫檀芪的化学结构

近年来，紫檀芪由于其广泛的生物活性受到了广大研究者的关注。经研究，紫檀芪可抑制非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖，促进非小细胞肺癌(NSCLC)的凋亡和死亡[5]；抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导乳腺癌细胞的凋亡；促进肿瘤坏死因子相关凋亡，诱导配体（TRAIL）抵抗的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞凋亡[6]。同时，紫檀芪在治疗食管癌方面也有一定的作用，可以增加ROS 水平和降低食管癌细胞中谷胱甘肽的水平，参与食管癌细胞凋亡的过程，从而抑制食管癌细胞的增殖[7-8]。

本课题组以紫檀芪甲酰化产物为母体，合成了一系列紫檀芪衍生物。研究表明，有些衍生物对烟草花叶病毒（TMV）具有良好的抑制作用。为了更高效地合成紫檀芪的衍生物，筛选更加高效的TMV抑制剂，我们优化了紫檀芪甲酰化中间体的合成工艺，为后续研究奠定了基础。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

电子天平；紫外分光光度计；磁力加热搅拌器；旋转蒸发仪；真空干燥箱；鼓风干燥机。

紫檀芪；无水碳酸钾；对氟溴苄；三氯氧磷；N-N 二甲基甲酰胺；乙腈；丙酮；二氯甲烷；石油醚；以上试剂均为AR级。

1.2 合成路线

图2 (E)-2-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛的合成路线

如图2 所示：以紫檀芪(A)为原料，与对氟溴苄进行取代反应，得到中间产物（B），（B）经Vilsmeier-Haack反应生成目标产物(E)-2-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛(C)。

1.3 合成步骤

1.3.1 (E)-1-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯))-3,5-二甲氧基苯（B）的合成

精密称取5 mmol紫檀芪（A）置于100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL乙腈使其溶解，再加入5 mmol 无水碳酸钾，置于磁力加热搅拌器中加热回流反应，TLC 检测。约18 h后反应停止，浓缩溶剂，柱层析分离（石油醚∶乙酸乙酯为4∶1）得白色固体，收率为81.32%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.50-7.48(m,6H),7.45(ddd,J=8.7,5.1,2.0 Hz,18H),7.13-7.08(m,14H),7.05(s,4H),6.98(dt,J=6.9,3.9 Hz,17H),6.68(d,J=2.2 Hz,12H),6.41(t,J=2.2 Hz,6H),5.07(s,12H),3.86(s,37H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ 163.76(s),161.31(s),160.97(s),158.39(s),139.62(s),132.60(d,J=3.2 Hz), 130.32 (s), 129.38 (d, J= 8.2 Hz), 128.63 (s),127.85(s),126.81(s),115.66(s),115.45(s),115.05(s),104.34(s),99.63(s),69.38(s),55.39(s).

1.3.2 (E)-2-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛（C）的合成

精密称取B（2 mmol,0.729 g）溶于20 mL 乙腈中，冰浴条件下缓慢滴加POCl31.2 mL，滴加完毕后，置于常温磁力搅拌器中进行反应，TLC检测，约2 h后反应结束。将反应液倒入冰水中进行淬灭，滴加饱和氢氧化钠溶液中和，调节pH 至中性偏碱[9]，至大量黄色固体析出停止搅拌，抽滤，干燥，柱层析分离（二氯甲烷∶石油醚为3∶1）得化合物(E)-2-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛，收率为76.57%。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.56-10.55(m,1H),8.09(d,J=16.2 Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.10(ddd,J=9.6,5.8,2.5 Hz,2H),6.98(ddd,J=8.3,7.3,5.9 Hz,3H),6.77(d,J=2.2 Hz,1H),6.41(d,J=2.2 Hz,1H),5.07(s,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ 190.73(s),165.05(s),164.58(s),163.75(s),158.62(s),143.17(s),132.60(d,J=3.2 Hz),132.05(s),130.42(s),129.40(d,J=8.2 Hz),128.43(s),125.84(s),116.11(s),115.64(s),115.43(s),115.02(s),103.35(s),96.98(s),69.36(s),55.91(s),55.59(s).

2 结果与讨论

对中间产物B的合成工艺进行研究，主要从紫檀芪与对氟溴苄的取代反应考查投料比（紫檀芪∶对氟溴苄），反应溶剂（丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺）对收率的影响，并给出最优的合成工艺条件。

2.1 投料比对反应的影响

固定反应溶剂为乙腈，考查紫檀芪∶对氟溴苄为1∶1，1∶1.2，1∶1.5时对收率的影响，如表1所示。

表1 投料比对反应的影响

由表1可知，投料比对反应影响显著，投料比过低，取代反应进行不完全；投料比过高，副产物增多。当紫檀芪∶对氟溴苄为1∶1.2时，收率达到81.32%。

2.2 反应溶剂对反应的影响

固定投料比（紫檀芪∶对氟溴苄为1∶1.2），分别选择丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，加热回流进行反应，实验结果如表2所示。

表2 反应溶剂对反应的影响

由表2 可知，反应溶剂对反应影响显著，温度过高或过低都会导致副产物增多，反应溶剂为乙腈时，收率最高，为80.86%。

综上，中间产物(E)-1-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯)-3,5-二甲氧基苯（B）的最优合成工艺条件：紫檀芪∶对氟溴苄为1∶1.2，反应溶剂为乙腈时，收率可达到81.32%。

3 结论

以紫檀芪为原料，经四氟溴苄取代得(E)-1-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯))-3,5-二甲氧基苯，考查了投料比（紫檀芪∶四氟溴苄）、反应溶剂对其收率的影响。当反应溶剂为乙腈，投料比为1.2 时，收率最高，为82.31%。(E)-1-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯))-3,5-二甲氧基苯经Vilsmeier-Haack 反应生成目标产物2-(4-((4-氟苄基)氧)苯乙基烯)-4,6-二甲氧基苯甲醛，收率为76.57%。