戈谢病局灶性肝损伤疑似肝细胞癌1例报告

王珊珊， 李艳艳， 张 娟， 高润平

吉林大学第一医院 肝胆胰内科， 长春 130021

戈谢病(Gaucher disease, GD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，该病由于葡糖脑苷脂酶(glucerebrosidase,GBA)缺乏引起底物葡糖脑苷脂聚集于巨噬细胞溶酶体中而发病。脂质过载的巨噬细胞，即戈谢细胞主要浸润脾、肝脏和骨髓。临床表现为贫血、血小板少、脾大、肝大以及骨骼受累，然而不同患者其临床表现差异显著[1-3]。近年来，GD患者局灶性肝损伤影像学多样性，引起人们关注[4-6]。

1 病例资料

患者女性，35岁，因“肝占位2个月，乏力2周”于2018年10月15日入住本科。患者2个月前超声体检时发现肝占位，疑似肝细胞癌，无肝区痛，2周后自觉乏力。食欲、睡眠尚可，二便正常。患者5岁时因脾大行脾切除术，无肝炎病史及饮酒史；家族中其哥哥患有GD。入院查体：发育、营养正常，神情语明。皮肤无黄染及蜘蛛痣。浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音清，心率75次/min，心音正常。腹部平坦，正中可见约15 cm手术疤痕，腹无压痛，未触及包块，肝脏肋下未触及，移动性浊音阴性。四肢肌力正常，双膝反射正常。Babinski阴性。血常规：WBC 10.18×109/L，RBC 3.39×1012/L，PLT 217×109/L。凝血：PT 14 s，PTA 77%。肝功能：AST 73 U/L，GGT 382 U/L，ALP 437 U/L，Alb 27 g/L，Glo 47 g/L，TBil 19 μmol/L，DBil 7 μmol/L。HBsAg与抗HCV均阴性。肿瘤标志物：AFP 2.6 ng/ml (参考范围<20 ng/ml)。钆塞酸二钠增强肝脏MRI示：动脉期S1段及肝右前叶S4段分别可见3.0 cm×1.8 cm和0.9 cm×0.7 cm结节样轻度强化(图1a)，静脉期S1段强化减低，S4段病灶无异常(图1b)，平衡期S1段呈略低强化，S4段病灶无异常(图1c)，特质期S1段呈低摄取，S4段病灶无异常摄取(图1d)，肝右叶可见多发结节样，蜂窝状排列的低密度影，考虑纤维化所致，MRI示肝S1段和肝右前叶S4段结节影系肝硬化结节癌变可能性大。超声示:肝脏明显增大，肝硬化；肝S1段见低回声结节。造影示:高级别异常增生结节，不除外早期癌变，肝右前叶S4段低回声结节，肝硬化结节癌变可能性大，建议超声引导下穿刺活检和微波消融治疗。

患者于入院第2天临床诊断为肝硬化，疑似肝癌行超声引导下经皮穿刺肝脏S1段及右前叶S4段肿物活检，同时对上述部位肿物行微波消融治疗。术后病理结果：未见恶性肿瘤细胞，局部病灶见大面积戈谢细胞和肝细胞萎缩(图2)。Masson染色和网状纤维染色显示肝板排列紊乱和纤维增生。患者末梢血干血斑β-葡萄糖苷酶活性2.2 pmol·punch-1·h-1(参考范围5.5～21.6 pmol·punch-1·h-1)显著降低。临床确诊为GD、肝硬化和肝戈谢瘤。消融术后，患者于第8天出院，出院后3、6、12个月行肝脏超声检查未发现肝癌病灶， AFP未见升高。

注：a，动脉期；b，静脉期；c，平衡期；d，特质期； S1段(白箭头)；肝右前叶S4段(黑箭头)。

注：a，大量胞浆淡染的戈谢细胞浸润肝实质(HE染色，×100)；b，大量胞浆淡染和皱褶、核偏心的戈谢细胞，肝细胞萎缩(HE染色，×400)。

图2肝活检病理结果

2 讨论

GD是一种溶酶体贮积病，1882年由法国医生Gaucher首先报道而得名。GD因GBA活性缺乏，造成其底物葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至是脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的戈谢细胞，导致受累器官出现病变。一般人群GD的发病率为0.4/10万～5.8/10万。根据神经是否受累、发病缓急和病情轻重程度GD主要分为3个亚型：Ⅰ型(非神经病变型)，最为常见，主要表现为脾大、肝大、血小板减少、贫血、骨痛等；Ⅱ型(急性神经病变型)，除Ⅰ型的表现外，主要为急性神经系统受累，常于新生儿期至婴儿期发病，进展较快，病死率高；Ⅲ型(慢性亚急性神经病变型)，早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，进展缓慢，寿命较长。GD的诊断依据临床表现、GBA活性降低、受累组织戈谢细胞的检测以及编码GBA基因的变异进行综合判断[3],而GBA活性低于正常值30%以下是诊断GD的金标准。本例患者5岁时因不明原因脾大行脾切除术，家族中哥哥是GD患者，没有神经受累的临床表现，GBA活性仅为正常值40%，肝活检组织发现戈谢细胞，故完全符合Ⅰ型GD。

肝脏是Ⅰ型GD最常见的受累器官，其中局灶性肝损伤，即由戈谢细胞在肝内局灶性聚集引起的肝戈谢瘤(亦称戈谢细胞假瘤)约占6%～25%[4]。肝戈谢瘤可表现出多种异样的影像特征，MRI：高-低信号，超声：高-低回声，CT：低密度。肝戈谢瘤的部分患者采用CT平扫难以与肝囊肿鉴别，有的患者超声提示高回声、富血管容易误诊为血管瘤，也有的患者增强MRI病灶呈高信号，但未发现强化的中心疤痕，故难以与肝局灶性结节增生鉴别[4]。长期以来，人们已注意到GD恶性肿瘤发生具有高风险性，GD容易并发肝细胞癌也受到关注[4,6]。最近有学者[6]认为GD并发肝细胞癌与GD相关肝纤维化、肝硬化和脾切除术等严重肝脏受累，持续性高铁蛋白血症以及慢性HBV和HCV携带有关。本例患者肝功能Alb明显降低，彩超提示肝硬化，MRI示肝右叶多发结节样低密度，考虑肝纤维化，肝活检可见肝纤维化，故综合判定患者具有GD继发性肝硬化，存在肝细胞癌发生的高风险性。此外，本例患者钆塞酸二钠增强MRI和超声造影均显示肝尾叶及肝右前叶增生结节癌变和硬化结节癌变的可疑信号。然而，该患者上述疑似癌变病灶肝活检HE染色显示大量聚集的戈谢细胞，且消融术后1年无肝细胞癌发生，故该患者符合肝戈谢瘤。

由于GD患者肝戈谢瘤影像学表现的多样性和肝细胞癌发生的高风险性，在肝戈谢瘤和小肝癌的鉴别诊断过程中笔者建议做到以下几点： (1)首先要提高对GD的认知程度，掌握肝戈谢瘤的影像学和病理学特征；(2)肝脏的小结节临床上容易误诊为原发性肝癌，部分患者只有手术治疗和肝移植后的病理方可确诊。微小肝癌诊断应采用超声造影、增强CT和增强MRI以及局部活体组织病理学综合检查以提高确诊率；(3) 穿刺活检病理对小肝癌的诊断存在取材不准确的可能性，容易造成漏诊。因此，对已确诊GD有肝局灶性病灶的患者还应该定期随访，依据影像学特征和病灶增长情况以便早期发现肝细胞癌，即时治疗。