肝脏剪切波弹性模量值与肝纤维化指标的相关性及其在Child-Pugh分级中的应用

王坤 张文晓 李保卫 王明辉 李高峰 卢艳敏

滨州医学院附属医院1超声医学科，2临床营养科（山东滨州256603）

肝硬化是许多慢性肝病的共同病理结局，临床上按照Child-Pugh分级将肝硬化分为A、B、C 三级。Child-Pugh分级能够系统评估肝硬化的肝脏功能的储备情况、有效预测患者病情的严重程度及其预后，其是人工肝治疗和肝移植手术病例选择的重要依据[1]。目前临床上诊断肝硬化的“金标准”为肝脏穿刺活检后的病理诊断结果，但该方法为创伤性操作，且诊断重复性较差，部分患者及家属难以接受[2]。目前临床上应用于评估肝硬化程度的非创伤性检查包括CT、MRI、肝脏血清纤维化指标等。近年来，随着超声新技术的不断出现，超声弹性成像因其简便、无创以及能够定量评估不同脏器的弹性数值使得该技术已成为评估脏器弹性程度的诊断技术，已被广泛应用于临床协助诊断疾病[3-4]。为了克服Child-Pugh分级标准的不足，近年来临床上联合其他指标或诊断手段对肝硬化患者的肝脏储备功能进行综合评价成为研究的热点。本研究以患者病理组织学活检为标准，应用剪切波弹性成像技术定量检测肝脏弹性模量值，探讨弹性模量值与肝硬化患者Child-Pugh分级及肝纤维化指标的相关性，探讨SWE 在评估肝硬化患者严重程度及肝脏储备评估的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年5月至2018年2月在在滨州医学院附属医院就诊的乙肝后肝硬化患者135例，男77例，女58例，中位年龄41岁（19～65岁）。乙肝肝硬化诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[5]，排除其他疾病所致肝硬化患者。135例患者均行病理组织学活检诊断为肝硬化。病理学诊断参考2001版病毒性肝炎防治方案中慢性肝炎病理分级分期，肝脏纤维化分期分为S0-S4。根据Child-Pugh 肝功能分级将就诊患者分为A 、B 、C 三级，A级48例，B级45例，C级42例，三组患者中性别、年龄差异无统计学意义。本课题已经本院医学伦理委员会的批准，所有纳入的患者知情同意参加该项研究。

1.2 方法采用Surpersonic Aixplorer型彩色多普勒超声诊断仪，SC6-1型凸阵探头，频率1～6 MHz。患者平卧，右上肢上举，将探头置于受检者右锁骨中线第4～5 肋间进行二维扫查。获得清晰声像图后，切换至SWE 模式，选定取样框（右肝包膜下约1 cm的肝实质），嘱患者屏气，静置3 s，以颜色充满取样框90%以上且图像稳定为成功，在成像区域内选取直径2 cm的圆形定量检测区域，存图。

同一患者采用相同方法重复5次，取5次的平均值。测定患者的血清透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行统计学处理，符合正态分布资料计量资料采用（）表示，多组比较采用单因素方差分析，变量间的相关分析采用Pearson 直线相关分析。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析弹性模量值与Child-Pugh 肝功能分级、肝纤维化指标的灵敏性、特异性，并利用ROC 确定各肝硬化分级对应的弹性模量值与肝纤维化4项指标的约登指数。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝纤维化不同病理分期弹性模量值比较135例乙肝后肝硬化患者的肝脏不同纤维化病理分期的弹性模量值见表1。肝脏不同纤维化分期的弹性模量值差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 肝脏不同纤维化分期弹性模量值Tab.1 Modulus of elasticity in different stages of liver fibrosis x±s

2.2 不同Child-Pugh分级间弹性模量值及各项纤维化指标的比较不同Child-Pugh分级间患者的弹性模量值及纤维化指标差异有统计学意义（表2）。

2.3 弹性模量值与Child-Pugh分级及血清肝脏纤维化指标的相关性弹性模量值与Child-Pugh分级、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 均呈正相关（r= 0.812、0.767、0.778、0.792、0.683，P＜0.05）。

2.4 EI弹性模量值与血清肝脏纤维化指标的ROC曲线不同Child-Pugh分级患者的弹性模量值与血清肝脏纤维化指标的敏感性、特异性、约登指数、ROC 曲线下面积见表3，其中Child A级、Child B级、Child C级肝硬化患者的ROC 曲线见图1、图2、图3。研究结果显示，弹性模量值的ROC曲线下面积大于血清肝脏纤维化指标，其中在Child C级时ROC 曲线下面积最大，达到0.956。

表2 不同Child-Pugh分级弹性模量值与肝纤维化4项指标值比较Tab.2 Comparison of EI value of different Child-Pugh grading and four indexes of liver fibrosis ±s

表2 不同Child-Pugh分级弹性模量值与肝纤维化4项指标值比较Tab.2 Comparison of EI value of different Child-Pugh grading and four indexes of liver fibrosis ±s

分级Child A Child B Child C F 值P 值弹性模量值（kPa）8.956±3.372 12.576±3.478 15.756±8.785 30.102＜0.001 HA（ng/mL）445.23±89.78 599.87±187.22 793.67±156.32 29.234＜0.001 LN（ng/mL）120.54±29.12 156.23±28.78 190.48±20.36 28.785＜0.001 PCⅢ（ng/mL）146.21±29.85 203.86±56.41 323.46±88.47 27.623＜0.001Ⅳ-C（ng/mL）97.85±38.41 168.74±44.12 201.53±31.23 28.142＜0.001

表3 EI 值与血清肝脏纤维化指标的比较Tab.3 Comparison of EI value and liver fibrosis index in serum%

图1 EI 值和肝脏纤维化指标的ROC 曲线（Child A级）Fig.1 EI and ROC curve of liver fibrosis（Child grade A）

图2 EI 值和肝脏纤维化指标的ROC 曲线（Child B级）Fig.2 EI and ROC curve of liver fibrosis（Child grade B）

图3 EI 值和肝脏纤维化指标的ROC 曲线（Child C级）Fig.3 EI and ROC curve of liver fibrosis（Child grade C）

3 讨论

肝硬化为一种常见的全球性疾病，乙型肝炎病毒引起的肝硬化是我国肝硬化比较常见的类型[6]。肝硬化是一种慢性、进行性、弥漫性的病变，其在早期缺乏特异性，随着疾病的发展晚期会出现较多的并发症，终末期的肝脏病变其治疗较为困难，患者的死亡率较高[7-8]。正确及时评估肝硬化的程度及肝脏储备功能对临床医师掌握患者病情、判断患者预后至关重要[9-10]。

目前临床上诊断评估肝硬化程度的金标准为肝脏组织的穿刺活检。但是肝组织穿刺活检为有创操作，存在一定的风险及并发症，不易被患者接受，肝脏穿刺活检不适宜重复操作，因此不能进行病程的动态观察。此外由于肝脏纤维化分布不均匀导致取样误差，进而影响病理结果判断的准确性。因此作为随访或者疗效观察指标来说，肝脏穿刺活检不是最佳选择。因此寻求一种无创、高效、早期客观的评估肝脏纤维化的方法成为近年来研究的热点[11]。研究[12-13]表明肝脏纤维化四项指标有助于肝脏纤维化的诊断，可用于评价肝脏纤维化程度，但其对早期肝脏纤维化的程度及评估其分级缺乏特异性。无创性检测方法中，超声弹性测定可以对肝脏纤维化进行诊断及检测，弹性成像对肝脏组织硬度的测定结果相对来说比较客观。相关研究结果显示肝脏弹性成像能够反映肝脏质地硬度的差异，其诊断纤维化优于超声造影[14]。另有研究[15-16]认为超声弹性成像有望部分代替有创的肝脏穿刺活检，能够诊断肝纤维化，指导临床的治疗、治疗效果的评价及对患者进行动态的检测。SWE 技术是目前最新一代的弹性成像技术，相关研究显示SWE 技术能够客观反映肝脏硬度，在肝脏弹性的定量中重复性及稳定性好[17]。我们通过研究发现不同肝脏纤维化分期的肝脏弹性模量值存在差异，随着分期的增加，弹性模量值增高，并且肝脏弹性模量值与肝脏纤维化指标存在正相关，可见肝脏弹性模量值在定量评估肝脏纤维化方面存在较好的临床价值。笔者通过研究发现乙肝后肝硬化患者的弹性模量值与HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C均呈正相关。王利慧等[18]研究发现通过SWE测得肝脏硬度值与血清肝纤维化指标（PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA）存在显著的相关关系，弹性模量值与血清学指标在判断肝组织病理分级分期上存在一致性。本研究结果与此一致。所以，可应用SWE 技术与肝纤维化指标的相关性来评价肝硬化的程度。本研究中随着肝硬化程度的增加，弹性模量值及血清肝纤维化指标的ROC 曲线下面积也增加，由此得出两者对肝硬化程度的评估效果均较好，尤以弹性模量值更能准确地定量评估肝脏的硬化程度。

目前临床上评估肝硬化患者肝脏储备功能的方法为Child-Pugh分级，包括五个指标：白蛋白、总胆红素、腹水、肝性脑病和凝血酶原时间，其本身存在局限性，五项指标不能够全面的反映肝脏储备能力及患者肝功能的整体清理，另外某些判定指标受主观因素影响较大[19-20]。为了克服该分级方法的缺陷，临床上联合其他指标或手段对肝脏储备功能进行评估成为研究的热点问题[21-22]。超声弹性成像的出现使其成为可能。有研究指出患者的肝脏硬度与门静脉压力呈正相关，测定肝脏的硬度可以预测门脉压力。但是通过SWE 技术评估肝功能储备情况的研究较少。我们通过研究发现随着Child-Pugh分级与患者肝脏弹性模量值存在高度相关性，并且随着分级的增加，肝脏弹性模量值也随之增高，即患者肝功能越差，其肝脏硬度约大。

综上所述，SWE 技术具有无创、无痛并且能够定量检测患者的肝脏弹性模量值评估其肝硬化的程度，并且我们通过研究发现弹性模量值与Child-Pugh分级存在相关性，因此能够在一定程度上评估肝功能的储备情况。但是由于笔者选择的病例数较少，所选的病例为乙肝后肝硬化患者，对一些影响肝脏弹性模量值得因素未能完全排除，还需多中心、大样本的研究支持。笔者相信通过研究的更加深入，该技术会得到广泛的应用，甚至能够成为评估肝脏储备功能的一个重要指标。