负荷阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者介入术后主要心血管不良事件影响的Meta分析

张群辉 马骏 郭琰 王瑶 钟俊达 黄建玉 姜文才 徐琳

1广州中医药大学研究生院（广州510045）；2中国人民解放军南部战区总医院心血管内科（广州510010）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种心血管急危重症[1]，截止2016年我国ACS的患病人数达到1 100万，死亡率城市为58.69/10万，农村为74.72/10万，给家庭和社会带来沉重的经济负担。ACS的治疗方案主要包括经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）、他汀类药物和抗血小板药物等。目前欧美指南均推荐ACS 患者在入院时极早期应用他汀类药物[2]。部分随机对照研究和观察性研究表明PCI 前应用负荷他汀类药物不仅可以降低胆固醇，还可以减少30%的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）风险[3-5]。这得益于负荷他汀类药物可改善血管内皮功能，减轻炎症反应并使易损斑块趋于稳定[6]。但部分学者持相反观点，他们认为PCI 前予以负荷量的他汀类药物（loading dose of atorvastatin，LDA）并不能改善ACS 患者预后，甚至风险大于获益[7]。现负荷阿托伐他汀钙片与ACS 患者预后关系不具有一致性。因此，本研究选取证据强度高、合计样本量达21 181例的随机对照研究，进行Meta分析，来探讨负荷阿托伐他汀钙片与ACS 患者预后的关系，旨在为ACS的临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准（1）研究设计为随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）；（2）研究对象符合急性冠脉综合征诊断标准；（3）负荷剂量的阿托伐他汀钙片为80 mg，其他剂量的阿托伐他汀钙片为＜80 mg；（4）研究的观察指标为MACEs。

1.1.2 排除标准（1）综述、个案报道、会议等无随机分组，缺少对照的文献；（2）存在错误的数据或数据不完整；（3）其他类型的研究设计或设计不严谨；（4）低质量的研究；（5）数据残缺无法分析的文献。

1.2 干预措施试验组为80 mg阿托伐他汀钙片治疗组；对照组为＜80 mg阿托伐他汀钙片治疗组。

1.3 文献检索计算检索Sinomed、CNKI、PubMed和EMbase 数据库。收集LDA 对ACS 患者预后影响的随机对照研究。检索时间是建立数据库至2019年3月31日。中文检索式为：（阿托伐他汀OR 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂OR 羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂）AND（急性冠脉综合征OR 急性ST 段抬高型心肌梗死OR 急性非ST 段抬高型心肌梗死OR 不稳定性心绞痛）。英文检索式为：[（atorvastatin）OR（statins）OR（hydroxyl methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor）]AND[（acute coronary syndrome）OR（myocardial infarction）OR（unstable angina）]AND（randomized controlled trial）。

1.4 文献筛选和质量评价由2位研究者（张群辉，王瑶）独立筛选文献，存在不同意见，则向第三方征求意见。RCTs 采用PRISMA 声明推荐的风险评估工具对纳入研究进行风险偏倚的评价[8]。文献质量分为3级。A：满足随机方法、分配方案隐藏、盲法、随访标准，且方法学正确，则偏倚最小。B：随机方法、分配方案隐藏、盲法、随访中有一项或多项标准部份满足，则偏倚的可能性为中等。C：有一项或多项标准不满足，则偏倚的可能性为高度。文献质量评价表显示，纳入所有的研究中，16个研究的方法学质量为A，1个研究的方法学质量为B。见表1。

表1 纳入研究的质量评价Tab.1 Quality assessment of involved studies

1.5 资料提取纳入研究的数据提取包括作者姓名、发表日期、样本量、随访时间。

1.6 结局指标的选择MACEs，用风险比（risk ratios，RR）及其95%置信区间（confidence intervals，CI）对结局指标进行定量评价。

1.7 统计学方法采用Review Manager 5.3 统计软件（The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collaboration，Denmark）进行Meta分析。计数资料采用RR和95%CI。I2检验对纳入研究进行异质性分析。当P＜0.10 或I2＞50%时，提示研究间存在异质性，应考虑异质性的来源，若仍存在，采用随机效应模型进行分析。若P＞0.10 或I2＜50%时，则采用固定效应模型进行分析。通过逐一剔除任一研究，评价Meta分析结果的稳定性。用Stata 13.1 软件（StataCorp，College Station，Tex）进行绘制森林图，Begg 检验来进行发表偏倚检验。用敏感性分析来探索异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果计算机检索出自建立数据库至2019年3月31日。初次检索相关文献共1 513篇。阅读文献题目和摘要排除1 447篇文献，共收集文献66篇，最后仔细阅读全文进一步筛选，最终选出17篇文献，共21 181例研究对象。纳入研究的基本特征见表2。纳入研究的风险偏倚见图1。

表2 纳入研究的基本特征Tab.2 Characteristic of involved studies

图1 纳入研究的风险偏倚图Fig.1 Risk bias graph

2.2 LDA对ACS患者MACEs的影响共纳入17篇文献，共21 281例ACS患者，其中LDA组11 099例，Control组10 082例。其中LDA组 共970例 发生MACEs，Control组共1 219例发生MACEs。因为异质性检验结果I2=47%，P=0.02，说明存在一定的异质性，所以采用随机效应模型进行分析。文献的合并分析结果表明，与Control组相比，LDA 可显著降低ACS患者MACEs的发生（RR=0.72，95%CI：0.62～0.84，图2）。行Egger 检验示P= 0.040，而Begg 检验中Pr ＞|z| = 0.048，提示存在一定的发表偏倚。敏感性分析：将纳入的17项研究逐一删除，总效应量无明显变化，I2无明显变化，故本研究的稳定性较好。

图2 LDA 治疗对ACS 患者MACEs 影响的森林图Fig.2 Effect of LDA on MACEs in ACS patients

3 讨论

本研究共纳入17篇中、英文随机对照研究，共21 181例患者。与Control组相比，ACS 患者行PCI前予以负荷阿托伐他汀可显著减少MACEs。Egger、Begg 检验均提示存在一定的发表偏倚。敏感性分析结果提示纳入研究的稳定较好，结果可靠。

他汀类药物的应用对ACS 患者的获益是明确的。从机制上来看他汀除了降低血脂水平外，还在抗炎、血小板反应性、心肌细胞坏死标志和微血管堵塞等方面发挥作用[25-28]。既往研究[29]发现负荷他汀可减少心梗面积或减少特异性心肌标志物，从长远角度来看可减少MACEs。数据显示负荷他汀在30 d 内降低44%的MACEs 风险[7]。也有研究显示负荷阿托伐他汀钙片可显著提高非ST-段抬高型心肌梗死患者的左心室射血分数[30]。本研究纳入的文献均未报道这项参数，未得到上述结果。JANG 等[14]对急性ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 术前进行负荷阿托伐他汀钙片，术后随访1个月，发现这些患者对这种治疗方案的耐受性和安全性较好并且其心功能得以改善。MARK 等[21]和PATTI 等[23]的研究虽然也得出同样的结果，但与PRITI 等[10]的研究结论相反。这可能与各研究纳入人群的种族差异相关。一方面PATTI 等[23]研究的是意大利人，而PRITI 等[10]研究的是印度人。这两种人群的生活方式差异大，医疗水平差距大。另一方面，前两者的样本量比后者多1.5倍，得出阳性结果的可能性会更大。与其他两项研究相比，PATTI 等[23]的研究进行了4.9年的随访，出现阳性结果和硬性终点的机会将更多。此外，JANG 等[14]研究人群包括中国人和韩国人，其研究结果显示负荷阿托伐他汀钙片不会减少MACEs的发生。综上所述负荷他汀类药物这种治疗方案可能对亚洲人群不适用[31]。此外，一项来自巴西的大型RCT 研究也表明负荷阿托伐他汀钙片并未减少MACEs[7]。另一项随访30 d的研究也未得到阳性结果[32]。从上述研究来看MACEs的减少可能与样本量的大小、随访时间的长短相关。本研究结论与MA 等[33]的保持一致。他汀类药物用药安全性来说，虽然负荷阿托伐他汀组和传统治疗组均存在谷草转氨酶、谷丙转氨酶和肌酸激酶等参数升高的情况，但负荷他汀组和对照组的差异均无统计学意义。换言之，纳入研究中负荷他汀的安全性尚可[33-36]。

虽然本研究共纳入17项RCTs，样本量为21 181例，样本量较既往研究大。此外MACEs 有明确的定义，结果证实负荷他汀可改善ACS 患者的预后，安全性和有效性可。但仍存在以下局限性：（1）纳入研究包括中文和英文，虽然都是RCT，但纳入人群差异大，未进行亚组分析。（2）纳入研究的随访时间差别大，大部分研究的随访时间为1个月，2项研究的时间长并且样本量大。这可能对结局指标直接造成影响。如果延长随访时间，得到的MACEs 结果可能更可靠。（3）虽然本研究的结局指标只有1项，但该指标综合了多种结局，得出了预想的结局。若将结局指标细化，结果可能存在差异。（4）发表偏倚检查时，发现漏斗图不对称，提示存在一定的发表偏倚。

总之，根据本研究结果来看，负荷阿托伐他汀钙片确实能减少MACEs，其安全性和有效性可。但仍需要高质量的临床研究不断验证，并延长随访时间，可获得更丰富的临床数据。我国在这方面的临床研究也需不断丰富，为制定适应我国的临床决策提供坚实的数据基础。